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直到1898年，可卡因的化学结构才由理查德·威尔施泰特准确地描述出来，他后来还获得了诺贝尔奖，但德国药剂师在1859年就分离出了可卡因。[16] 研究可卡因的第一步显然是模仿印加人的做法，将药剂放在受试对象（也即医学生）口中。研究人员注意到，尽管许多年轻人表现出不同的怪异行为，但可以确定他们的口腔表面都会感到麻木。在维尔茨堡和后来的维也纳，药剂师发现，可卡因在治疗表现出忧郁症状的患者和身体受严重损伤的巴伐利亚士兵时，表现出积极的疗效。
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维也纳人兴致勃勃地猜测着这一新型药物将带来的前景。维也纳神经病学家西格蒙德·弗洛伊德（1856—1939年）听说了这种新药，认为它具有“神奇的魔力”。1884年，他在给未婚妻的信中写道：“我定期服用极少量此类药物，用来抗抑郁和消化不良，卓有成效。”[17] 在距离比尔罗特的外科示教室只有几步之遥的维也纳眼科医院，一位名为卡尔·科勒（Carl Koller）的低年住院医师一直在用吗啡、硫酸盐、氯醛和溴化物等进行眼部麻醉药物的实验研究。这是一个“有准备的头脑”。
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科勒也参与了可卡因的实验，他决定亲口尝试一下这种物质，在自己的口腔黏膜中体验到效果之后，科勒知道下一步要进行动物实验。1884年，科勒将可卡因粉末溶入蒸馏水中，他的同事按住一只大青蛙，科勒将可卡因溶剂滴入一只突出的眼睛里。几秒钟后，科勒触摸青蛙的那只眼睛以测试其反射。起初没有药效，但是一分钟后“伟大的历史性时刻出现了……接触甚至损伤青蛙的角膜时，青蛙都没有表现出任何反射”。[18] 对兔子和狗进行过测试后，两位年轻的住院医师转而用对方做实验。溶剂缓缓地滴入他们的眼睛，然后，他们用手中大头针的顶端触碰滴入溶液的眼睛。他的助手后来回忆道：“我们几乎同时高兴地确定，自己没有任何感觉……就这样，我们确认了这个发现。我很开心自己是第一个向科勒医生表示祝贺的人，他为人类带来了福音。”[19]
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可卡因溶剂很快便应用于真正的眼科手术，并取得了巨大的成功。几天后，德国眼科学会会议在海德堡举行，科勒派一位同事去介绍他们的新发现，并宣布他们的优先权。和现在一样，大部分医学会议的报告都平平无奇，极少有闪光点。偶尔才会出现一篇论文让整个会议室里的业内人士对其发现赞叹不已。第二天，参会人员还额外现场观摩了一台眼科手术。1884年9月的那一天，美国人亨利·诺伊斯（1832—1902年）也在会议室中，他赶回家撰写了一篇使用可卡因实现局部麻醉的稿子。在《纽约医学记录》（NewYork Medical Record ）的10月刊中，诺伊斯描述了可卡因的使用，不过他总结道：“这种物质的全部特征仍有待研究，这一发现也许既有光明的一面，也有阴暗的一面 ，这种可能性是存在的。”[20]
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威廉·斯图尔特·霍尔斯特德读到了1884年《纽约医学记录》上的这篇报道，立刻开始思考如何进一步利用可卡因。霍尔斯特德行事机敏，讲究实用性，经过数年历练，他相信自己能够以一种新颖的方式使用可卡因溶剂。他没有将其滴入眼睛或者倒进嘴里，而是意识到这种溶剂在使用新发明的皮下注射针头时能发挥真正的潜力。作为解剖学大师，霍尔斯特德具有极为丰富的神经系统知识，对神经通路及其分布情况了如指掌，他立刻想到了“局部麻醉”的概念。
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当笔者还是一名年轻的医学生，首次接触解剖实验室时，我还不确定人体神经的粗细。“它们通过肉眼就可以看见吗？”我问自己。令我大吃一惊的是，周围神经其实非常粗大，它们经手臂或腿部向下延展的部分如同铅笔一般粗，然后分为微小的卷须，消失于肌肉或皮肤中。每根神经中都有我们无法察觉的神经纤维，它们或向下传递大脑发出的信号，或将信号向上传回大脑。运动 神经纤维沿周围神经传导从中枢发出的电信号，与它们支配的肌肉相连。相反，周围神经中的感觉 神经纤维将皮肤、骨骼和软组织中的电信号——包括疼痛、触摸、感觉、振动等信息——传回“中央处理器”，也就是大脑。
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霍尔斯特德正在一个完全未知的海域航行。检验局部麻醉假说的唯一方法就是开始对测试对象进行注射，于是他做了一件现在不可能的事情，走向了自己能找到的最好的“小白鼠”——参加医学之夜的医学生们。相比之下，科赫用自己女儿的宠物兔子做实验倒是更为世人接受。
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诺伊斯的文章面世不到两个星期，霍尔斯特德就从帕克-戴维斯制药公司拿到了4%浓度的可卡因溶剂，开始在麦迪逊广场的家庭办公室中为学生们注射。注射聚会的场面肯定轰轰烈烈。霍尔斯特德手持精致的由金属和玻璃制成的皮下注射针管（当时尚无现在“一次性”针头的概念），周游会客室，将针头刺入学生们的手臂和腿部。偶尔扎得过深，刺到神经时，一阵痛苦的电信号会传导到肢体，这时的霍尔斯特德和他的弟子们一样恐惧。但是，当这种药剂沉积在神经周围，麻木感就会沿着相应的构造在肢体中蔓延。几天之后，大家都意识到局部麻醉显然并非空想，而是可行的。
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许多学生感到精力过剩，偶尔出现恶心、面部潮红、心悸和眩晕。改变注射可卡因的浓度可以缓解症状。不久，这项技术便在罗斯福医院应用于患者的常规治疗，霍尔斯特德的牙医朋友们也将此技术应用到牙科治疗的过程中。
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如今，读者已经非常熟悉利多卡因、普鲁卡因和利多卡因等名字了，但是很少有人意识到它们与可卡因的近亲关系。前一组药物在世界各地的临床机构里得到安全无害的应用，而凶猛的可卡因完全不同。正如诺伊斯在美国所写的第一篇关于可卡因的文章中所说，这种疗法存在着阴暗的一面 。
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到1885年秋，问题在纽约浮出水面。那些使用可卡因鼻烟，甚至在社交活动中注射可卡因的医学生和外科学徒遭到了痛苦的折磨。“学生的视力开始减退。医生行为也越来越古怪。他们睡眠减少，说起话来滔滔不绝，兴奋不已。最后，他们做的手术越来越少，出现玩忽职守的情况。”[21] 出于高尚目的的准科学试验，最终导致了化学依赖。
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他们对可卡因上瘾了。
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在首次进行实验性注射不到一年后，霍尔斯特德及其同事和学生把自己对人生的掌控交给了可卡因。霍尔斯特德渐渐不去罗斯福医院诊室的晨会了，他的怪异行为与城中四处游荡的吸毒者十分相似。同事们眼睁睁地看着他出现一阵阵痉挛、神经抽搐，表现出急躁性情和盗汗。在药理作用的刺激下，霍尔斯特德仿佛变了一个人，成了一个令人恐惧不安的野蛮恶魔。
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1885年秋，霍尔斯特德带着成功的喜悦回到维也纳，在海外继续着自己的可卡因狂欢。他向外科医生和牙医展示了局部麻醉技术，与老朋友们联络叙旧。没有记载表明他在维也纳见到了弗洛伊德，不过人们可以想象如果他们有所互动，会产生怎样的结果。杰拉尔德·因贝尔在《叛逆边缘的天才》（Genius on the Edge ）中写到，霍尔斯特德失去了对生活的把握，和他最亲近的亲人和朋友都担心他会就此迷失生活的方向。
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1886年1月，威廉·斯图尔特·霍尔斯特德回到纽约，状态进一步失控，满口胡言乱语，神志不清。昔日好友韦尔奇正在巴尔的摩将约翰斯·霍普金斯建为一座精英研究机构，两人共同的同事提醒他，霍尔斯特德的身体正在逐渐恶化。“曾经谦逊有度的他，现在变得粗鲁莽撞，不停地讲话，而且毫不在意对方的反应。”[22] 韦尔奇又找来另外两名医生朋友一起制订干预治疗方案，四位专业人士坐在一起开会，讨论如何将这名年轻的外科医生从可卡因的诅咒中挽救出来。
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唯一能够正面阻止霍尔斯特德的医生，甚至可以说世上唯一能阻止他的人，就是友善而聪慧的韦尔奇。这位出身康涅狄格州的医生世家之子，也是耶鲁骷髅会的成员，既重视同志情谊，又擅长理性分析。单身汉韦尔奇直接与霍尔斯特德讨论了他的药物滥用问题，不单单是责备他，还提出了一个解决方案，让他进行一段长时间的航海旅行，在享受习习海风来恢复活力的同时可以强制戒毒，最终摆脱可卡因的控制。霍尔斯特德同意了。1886年2月，韦尔奇租好了纵帆船“布里斯托尔号”，开往加勒比海南部的向风群岛。
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韦尔奇与霍尔斯特德的安排是，大量的可卡因将交由年长的韦尔奇监管。治疗方案规定，韦尔奇会逐渐减少每日给霍尔斯特德服用的药量，直到他完全戒掉可卡因，当4 000英里的往返航行结束时，霍尔斯特德也将痊愈。
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出航时，“布里斯托尔号”是名副其实的海上飞马，如同诸神搭乘的船只。韦尔奇是个希腊文学专家，曾立志当一名大学教授，他一定想起了奥德修斯躲避海妖塞壬的故事。女神喀耳刻警告过奥德修斯，塞壬实际上是凶恶的怪物，伪装成妩媚的女子，以天籁般的歌喉引诱着航海者。在这个著名的故事里，奥德修斯用蜡堵住海员们的耳朵，防止他们受到诱惑。但是他自己并没有堵住耳朵，以便“聆听美妙的歌声”。奥德修斯被绑在桅杆上，无法逃脱，也无力抵抗，他竭尽全力地挣扎，使铁索勒破了自己的肉体。
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前往加勒比海的旅程中乐趣日渐消减，霍尔斯特德一路上被逐渐减少的药量折磨着。韦尔奇与霍尔斯特德之间的友谊也受到了严重的威胁。一天深夜，霍尔斯特德为了得到可卡因，强行打开了船长的药箱。从某种意义上说，霍尔斯特德相当于漫无目的地在海上漂泊，当他们在返程途中抵达佛罗里达海岸，他已经“噩梦缠身、精疲力竭、急躁易怒，［并且］对同行的伙伴们充满了怀疑……”。[23] 对于霍尔斯特德来说，这确实是一场希腊式悲剧，或许他最终活下来的唯一理由是神明希望他可以再次看到纽约，并且有朝一日在巴尔的摩执掌医学院。
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剥夺疗法失败后，霍尔斯特德清楚自己需要强度更大的医疗干预。韦尔奇仍然信任自己的朋友，但是坚持认为他需要进入疗养所治疗，那时疗养所正逐渐成为戒毒治疗的主要方式。1886年，霍尔斯特德入住罗得岛州普罗维登斯的巴特勒疗养所进行可卡因戒毒治疗，历时7个月。当时的主要治疗方法是用其他药物替代成瘾的药物，霍尔斯特德接受的是吗啡疗法——吗啡同样会让人一生上瘾。尽管疗养所强调健康饮食和户外活动，但吗啡的介入导致了一种尴尬的平衡，“一种药物使人感觉自己强大而且无所不能，而另一种使人感到世间的平和慰藉”。[24]
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霍尔斯特德正处于人生中危险的一站。他的父亲生意失败，财富尽失；而他自己回首来路，已经没有了依靠，从医学培训完成后六年来赢得的声誉毁于一旦。霍尔斯特德为自己的尝试付出了昂贵的代价，急需恢复职业声望。1886年12月，在那次灾难性的航行实验仅8个月后，韦尔奇再一次伸出援手。霍尔斯特德乘火车一路晃晃悠悠地来到巴尔的摩，与韦尔奇一同搬进了市中心的寄宿公寓。
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约翰斯·霍普金斯大学于1876年在巴尔的摩市中心成立，后来于20世纪初迁至郊区。虽然比哈佛和耶鲁年轻200岁，但约翰斯·霍普金斯大学被视为美国第一所研究型大学。校长吉尔曼遵循了领先的德国教育模式，尤其学习柏林洪堡大学的创立者威廉·冯·洪堡，强调研究在本科教育和研究生教育中的作用。相对于死记硬背陈旧事实的方法，这种科学方法以发现新知识为主体教育方式，将极大地改变美国的学术体系。
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在过去的一百年中，人类对疾病认知的发展是多种多样的，引起了惊人的变化。莫尔加尼首先将症状与解剖形态联系起来。罗基坦斯基和菲尔绍以组织为基础、以细胞为导向进行尸检，从而进一步增加了人们对疾病形态的认识。但是，真正开启疾病理解之门的是细菌学的出现，而出色的实验室科学为医疗保健在这片新天地的改善做好了准备。在吉尔曼的监督下，韦尔奇将在巴尔的摩的劳登斯拉格山建立起美国医学的“万神殿”。这样强调是不过分的，约翰斯·霍普金斯大学的第一栋大楼就是病理学研究楼。当时一般的医学院的校舍布局往往分为医疗病房、手术演示厅和产科门诊，但这所医学院机构将建基于一栋为理解疾病而设计的大楼之上。莫尔加尼、罗基坦斯基和菲尔绍会为此感到骄傲不已。
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医院计划于1889年开诊（医学院的第一期课程直到1893年才开始招生），此前霍尔斯特德的主要职责是与韦尔奇一起在病理学实验室工作。在接下来的几年中，他专注于动物试验和基础科学研究，极大地推动了外科学的进步。
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比尔罗特在维也纳开创了腹部外科的先河，不过手术结果仍时好时坏。霍尔斯特德推论，改进技术可能会改善临床效果，但他要求新技术必须经过科学分析，而且需要以微观解剖学为基础。霍尔斯特德抵达巴尔的摩不到一周，就与富兰克林·马尔（Franklin Mall）开始进行动物手术，对肠壁解剖分层进行微观评估，发现了看似平凡无奇的“黏膜下层”（submucosa），此前人们并未意识到它的作用。
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