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前往加勒比海的旅程中乐趣日渐消减，霍尔斯特德一路上被逐渐减少的药量折磨着。韦尔奇与霍尔斯特德之间的友谊也受到了严重的威胁。一天深夜，霍尔斯特德为了得到可卡因，强行打开了船长的药箱。从某种意义上说，霍尔斯特德相当于漫无目的地在海上漂泊，当他们在返程途中抵达佛罗里达海岸，他已经“噩梦缠身、精疲力竭、急躁易怒，［并且］对同行的伙伴们充满了怀疑……”。[23] 对于霍尔斯特德来说，这确实是一场希腊式悲剧，或许他最终活下来的唯一理由是神明希望他可以再次看到纽约，并且有朝一日在巴尔的摩执掌医学院。
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剥夺疗法失败后，霍尔斯特德清楚自己需要强度更大的医疗干预。韦尔奇仍然信任自己的朋友，但是坚持认为他需要进入疗养所治疗，那时疗养所正逐渐成为戒毒治疗的主要方式。1886年，霍尔斯特德入住罗得岛州普罗维登斯的巴特勒疗养所进行可卡因戒毒治疗，历时7个月。当时的主要治疗方法是用其他药物替代成瘾的药物，霍尔斯特德接受的是吗啡疗法——吗啡同样会让人一生上瘾。尽管疗养所强调健康饮食和户外活动，但吗啡的介入导致了一种尴尬的平衡，“一种药物使人感觉自己强大而且无所不能，而另一种使人感到世间的平和慰藉”。[24]
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霍尔斯特德正处于人生中危险的一站。他的父亲生意失败，财富尽失；而他自己回首来路，已经没有了依靠，从医学培训完成后六年来赢得的声誉毁于一旦。霍尔斯特德为自己的尝试付出了昂贵的代价，急需恢复职业声望。1886年12月，在那次灾难性的航行实验仅8个月后，韦尔奇再一次伸出援手。霍尔斯特德乘火车一路晃晃悠悠地来到巴尔的摩，与韦尔奇一同搬进了市中心的寄宿公寓。
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约翰斯·霍普金斯大学于1876年在巴尔的摩市中心成立，后来于20世纪初迁至郊区。虽然比哈佛和耶鲁年轻200岁，但约翰斯·霍普金斯大学被视为美国第一所研究型大学。校长吉尔曼遵循了领先的德国教育模式，尤其学习柏林洪堡大学的创立者威廉·冯·洪堡，强调研究在本科教育和研究生教育中的作用。相对于死记硬背陈旧事实的方法，这种科学方法以发现新知识为主体教育方式，将极大地改变美国的学术体系。
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在过去的一百年中，人类对疾病认知的发展是多种多样的，引起了惊人的变化。莫尔加尼首先将症状与解剖形态联系起来。罗基坦斯基和菲尔绍以组织为基础、以细胞为导向进行尸检，从而进一步增加了人们对疾病形态的认识。但是，真正开启疾病理解之门的是细菌学的出现，而出色的实验室科学为医疗保健在这片新天地的改善做好了准备。在吉尔曼的监督下，韦尔奇将在巴尔的摩的劳登斯拉格山建立起美国医学的“万神殿”。这样强调是不过分的，约翰斯·霍普金斯大学的第一栋大楼就是病理学研究楼。当时一般的医学院的校舍布局往往分为医疗病房、手术演示厅和产科门诊，但这所医学院机构将建基于一栋为理解疾病而设计的大楼之上。莫尔加尼、罗基坦斯基和菲尔绍会为此感到骄傲不已。
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医院计划于1889年开诊（医学院的第一期课程直到1893年才开始招生），此前霍尔斯特德的主要职责是与韦尔奇一起在病理学实验室工作。在接下来的几年中，他专注于动物试验和基础科学研究，极大地推动了外科学的进步。
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比尔罗特在维也纳开创了腹部外科的先河，不过手术结果仍时好时坏。霍尔斯特德推论，改进技术可能会改善临床效果，但他要求新技术必须经过科学分析，而且需要以微观解剖学为基础。霍尔斯特德抵达巴尔的摩不到一周，就与富兰克林·马尔（Franklin Mall）开始进行动物手术，对肠壁解剖分层进行微观评估，发现了看似平凡无奇的“黏膜下层”（submucosa），此前人们并未意识到它的作用。
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肠壁由三层结构组成：外部肌肉层、具有吸收性的内部衬层和由结缔组织构成的薄薄的中间衬层——黏膜下层。他们在几个月里通过69个实验对黏膜下层的作用进行了评估，对新修复部位的强健程度进行了测试。1887年4月，霍尔斯特德在哈佛医学院就一篇论文做了报告，主要内容是如何才能最好地实现强健的组织愈合。这项有开创意义的研究使肠吻合（两个断端缝合在一起）成为一项可靠的技术，直接影响了腹部手术的生存率，至今仍是外科手术的基石。肠道外科手术就此改写。
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耐人寻味的是，霍尔斯特德无法肯定自己是正确的，因为他并没有在人体上进行手术操作。韦尔奇把他带到巴尔的摩，在自己的监督下工作，但是霍尔斯特德作为外科弃儿，无法得到患者的信任。所以实验室就是他的诊所，狗就是他的患者。霍尔斯特德对狗进行了十分认真的护理，令人极为敬佩。事实上，他开发出“一种处理动物实验的方式，不久便成为国家标准”，[25] 这也是他来到巴尔的摩不久后对外科学做出的第二项主要贡献。
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韦尔奇出于对他的纽约好友的敬重，请求吉尔曼校长容忍霍尔斯特德的恶劣名声。在狗的身上进行的外科手术、收获颇丰的基础科学研究、哈佛报告取得的积极反响……这一切都似乎表明，威廉·霍尔斯特德终于回归正轨。事实却并非如此。在波士顿做完报告后不久，他再次住进了巴特勒疗养所，这一次一连住了 9个月 。在长达22个月的时间里，他在巴特勒疗养所化名“威廉·斯图亚特”过了16个月，这原本是外科医生职业生涯的黄金阶段，他却没有任何科学成果。当时没有人敢说他能够重操外科手术旧业，更不用说扛起美国历史上最重要的外科医生之重任。
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1887年12月，霍尔斯特德在巴特勒疗养所结束了第二个康复周期，悄无声息地回到了病理学大楼的工作岗位上。这位单身外科医生老老实实地在巴尔的摩住所附近的马里兰俱乐部就餐和社交，白天认真地与韦尔奇和一群年轻医师一起做研究。以前那位精力充沛、善于社交的外科医生给自己套上了保护壳，鼻子上架着一副老式眼镜，掩藏着可卡因和吗啡成瘾的黑暗秘密。或许只有韦尔奇一个人清楚霍尔斯特德曾是一个不知悔改而且部分丧失了生活能力的重度瘾君子。
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在德语民间传说中，对生活不满的炼金学者浮士德与魔鬼签了一份协议，以自己的灵魂换取无尽的知识和尘世欢愉。毫无疑问，霍尔斯特德开始使用可卡因时并不知情，但很快便被它的魔力迷住。疗养所开的处方吗啡仿佛希腊神话中的梦神摩尔甫斯一般，也使霍尔斯特德无法自拔。性情的彻底改变埋葬了曾经的霍尔斯特德医生。他现在严肃深沉、遮遮掩掩、羞面见人、脆弱不堪，他把自己包裹在蛹壳中，无人能入。外科医生天生都是“控制狂”，无力感一定使霍尔斯特德受尽折磨。
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“病理科”的日常工作为威廉·斯图尔特·霍尔斯特德带来了极大的抚慰。到1889年初，他开始在当地医院出诊和手术。两年前来到巴尔的摩时，支离破碎的他对未来还是一片迷茫。这位曾经在大都会享乐之人正渐渐夺回自己傲人的事业。现在一个重要决定摆在约翰斯·霍普金斯行政管理部门面前：他们应当聘请谁来担任这家新医院的外科医生？
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约翰斯·霍普金斯医院于1889年5月开门。病理科虽然已经在威廉·韦尔奇的带领下运作了几年，但在医院开门接诊前的几个月才聘请到专职外科医生。如今，美国每家医院的发展趋势都取决于外科手术量。在21世纪，外科医生的地位可谓得天独厚，自己工作带来的收益多寡决定了职位高低。而在1889年，外科作为一个新生的职业领域，美国的专职外科医生还不足10人。[26] 校长吉尔曼已经聘请了科学家兼病理学家韦尔奇，也毫不意外地请来威廉·奥斯勒担任医院的创始内科医生。出生于加拿大的奥斯勒之前在宾夕法尼亚大学就职，他后来成为卓越超群的世界名医，最终作为钦定医学教授（Regius Chair of Medicine）留在了牛津大学。
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距离医院开门只有几个月的时间了，而外科医生还没有到位。约翰斯·霍普金斯医院的领导层决定为这家新生机构聘请一位全职外科医生，这在当时十分罕见。威廉·麦克尤恩爵士（Sir William Macewen）在格拉斯哥继承了约翰·利斯特的衣钵，本身也是一位外科先驱。作为脑外科和骨科的重要创新者，麦克尤恩坚持将自己的全部护理团队带到约翰斯·霍普金斯大学，而学校无法同意这个要求，于是聘用他的希望也破灭了。仓促之中，医院董事会面临着一个困难的决定：是聘请他们认识的那位外科医生，不管他有什么缺点，还是赶紧去找另一名欧洲候选人？
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经过一番深思熟虑之后，医院抱着惴惴不安的心态敲定了人选。1889年2月，霍尔斯特德受邀担任医务室的外科主任和医院的执行外科医生。医院将在三个月后开门接诊，此时距离医学院开学还有三年多的时间。
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威严的穹顶红砖建筑群在巴尔的摩的山坡上形成了一道错落有致的天际线。栖息在校园西边的行政楼穹顶已经成为约翰斯·霍普金斯医学的代名词，而韦尔奇和霍尔斯特德在学校最隐秘的角落里书写着科学史。
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1885年，霍尔斯特德曾经在贝尔维尤监督帐篷手术室的建设，但是在约翰斯·霍普金斯医院建成的头15年中，外科手术都在地下室G病区一个由煤气灯照明的临时区域进行。欧美所有的早期解剖和手术演示厅都位于学术建筑的顶层，以便利用天窗和大玻璃窗射进来的自然光线。而霍尔斯特德的手术场所是在病理学大楼附近的女病房中临时组建的，毫无魅力可言。
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霍尔斯特德有一张来自普法战争时期的老式德国手术台。台子设有中央水槽，以排走血液和溢出的腐蚀性制备溶剂。台面上配置了担架，用于运送患者。霍尔斯特德没有选择外科医生偏爱的经典黑色羊毛双排扣礼服，而是穿上了白色棉粗布制的高领短袖手术服，头戴一顶配套的棉质小手术帽。虽然说穿手术服的首要目的是保护外科医生原本的衣着，但是这与沾满鲜血和残留物的羊毛外衣比起来，显然是一大进步。
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在地下室中身着白色手术服的霍尔斯特德，将自己在维也纳、柏林和维尔茨堡的全部所学应用到外科手术实践中。在开创了局部麻醉和科学动物试验后，他开启的一系列革新引起了各大医院和学术机构的积极响应，得以沿用至今。在约翰斯·霍普金斯刚刚开诊的那几年中，医院里没有树木，没有学生，从事外科的同事也很少。“霍尔斯特德是一个性情复杂又单纯的人。他令人生畏又诲人不倦，刻板、得体又神秘莫测；常常表现出强迫症倾向，却又粗心大意；说起话来激励人心，生活上又离群索居；瘾性难移却节制有度；凡事健忘又爱操心，一直心系外科学的发展。”[27] 如果你感到霍尔斯特德的故事似曾相识，那你可能是看过电视剧《尼克病院》（The Knick ），主角约翰·萨克雷（John Thackery）医生便是以威廉·斯图尔特·霍尔斯特德为原型的。尽管摆脱不掉一次次发作的毒瘾，霍尔斯特德还是负重前行，很快就在约翰斯·霍普金斯医院开始了一场革新，这一切要从一名护士的手擦伤并发炎说起。
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从利斯特开创消毒外科到约翰斯·霍普金斯建院已经过了四分之一个世纪。消毒从一开始的用石炭酸海绵擦拭手术部位，发展成后来用喷雾器向空气中喷洒碳酸。再接下来，外科医生的手得到了特殊待遇，用酸、氧化剂和汞合金层层消毒。擦拭、浸泡、敷料和涂层使双手得到净化的同时，也会造成红肿发炎。来自美国南方、家境优越的护士卡罗琳·汉普顿的双手就饱受皮炎之苦。
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韦尔奇从德国带回了橡胶工作手套，用于尸检。这种手套对于外科手术来说又厚又笨，于是霍尔斯特德有了另外一种想法：美国公司能否帮助他研发出一种更适合手术室的产品呢？霍尔斯特德后来回忆道：“由于她［卡罗琳］工作能力极强，我认真地思考了这个问题，并在纽约花了一天时间，让固特异轮胎橡胶公司先试着制作两副薄橡胶长手套。如果试用结果满意，再继续订购。”[28] 几年之后，手术室中才人人都使用卡罗琳的手套，但是霍尔斯特德对一个护士的关心造就了“无菌技术史上最伟大的进步”，[29] 而这位护士在几个月后成为他的妻子。年近40岁的霍尔斯特德告别了单身，而终身未婚的韦尔奇当了他的伴郎。
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来到巴尔的摩之前，霍尔斯特德进行的一系列首创工作都勇敢又离奇。他是第一位开展胆囊取石术的外科医生，当时一位老太太胆结石发作，生命垂危，他就在这位享有殊荣的老太太家中为她做了手术。患者就是他自己的母亲。后来，他首次使用新发明的皮下注射针头和胶管进行了输血。患者产后子宫出血，通过输血逃过一劫。献血者是谁呢？霍尔斯特德医生本人。受方又是谁呢？霍尔斯特德的妹妹。他还进行了首例阑尾切除手术，不过这一次经历没有那么不同寻常了，手术对象不是亲戚，手法十分温和。
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外科主任霍尔斯特德很快便与助理医生芬尼以及自己的第一位住院医师弗雷德·布罗克威（Fred Brockway）一起投入了大胆的外科创新工作。杰拉尔德·因贝尔在《叛逆边缘的天才》一书中，哀婉动人地描述了1889年6月在约翰斯·霍普金斯医院进行的首例乳腺癌手术。患者是一位38岁的母亲，10个孩子的妈妈，已经暗自与不断生长的肿瘤（充满了脓液）斗争了6个月：
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霍尔斯特德对此进行了广泛切除，从腋下靠近脓肿的原发部位开始，沿胸骨逆时针向下，直至乳房下端，再横向包围整个乳房，向上切至最初的下刀处，切出了一个血淋淋的大泪珠形状。
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