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内科学新进展 第三节 侵袭性肺真菌病诊治进展
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摘 要 随着社会老龄化、特殊免疫抑制人群的出现、长时间大剂量广谱抗生素使用、化疗药物及免疫抑制剂的广泛应用、器官与骨髓移植的广泛开展，侵袭性肺真菌病的发病率明显增高，伴随而来的是极高的死亡率。侵袭性肺真菌病临床诊断较为困难，分级诊断对此有一定帮助。新的抗真菌药物，如依曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等具有一定的治疗效果。
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Abstract Invasive pulmonary mycosis（IPM）have emerged as an important cause of life-threatening infections in immunocompromised patients who suffered stem cell transplantation, high dose chemotherapy and other conditions accompanied with high morbidity and mortality. Based on poor laboratory findings and variant clinical manifestations, it is very difficulty to diagnosis of IPM. It was assigned 3 levels of probability to the diagnosis of IPM as “proven”, “probable” and “possible”. New anti-fungal drugs as voriconazole, itraconazole, and caspofungin give us more choices to treat IPM.
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自然界中真菌超过30余万种，能引起呼吸道感染者约有300种，其中仅少数是致病菌。近年来随着社会老龄化、特殊免疫抑制人群的出现、长时间大剂量广谱抗生素使用、化疗药物及免疫抑制剂的广泛应用、器官与骨髓移植的广泛开展，侵袭性真菌病的发病率明显增高。由于环境中的真菌极易通过呼吸道进入肺部，同时其他脏器真菌感染也极易通过血流进入肺部，因此侵袭性肺真菌病目前对我们构成了较大的威胁。据美国资料显示，真菌感染已由1980年的第十位感染死因上升到1997年的第七位，死亡率升高3倍。目前念珠菌属感染已居ICU内血行感染的第四位，侵袭性曲霉菌感染是移植患者的主要感染并发症，并且其死亡率超过80％。
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由于缺乏特异性的临床症状、体征，继发性真菌病往往被患者严重的基础疾病或治疗药物（免疫抑制剂、激素）等所掩盖与混淆。而继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验室检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇；同时目前实验室病原体检测手段尚不能完全满足临床需求；影像学改变又表现多样，缺乏特异性；多数条件致病性真菌常为体内常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性。因此侵袭性肺真菌病的早期诊断极为困难。但由于侵袭性肺真菌病多发生在危重患者身上，若缺乏及时有效的治疗，病死率极高，因此在呼吸内科临床工作实践中加强对侵袭性肺真菌病的认识，具有重要的意义。
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一、基本概念
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侵袭性真菌病指的是不包括真菌寄生和过敏所致的深部组织真菌感染性疾病。多易累及肺、肝、脾、脑、肾等各个重要脏器，发生全身播散真菌血症，症状严重、死亡率高达50％～90％。侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary mycosis, IPM）指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性感染性病理损害的临床疾病，非寄生、过敏和毒性反应。其定义较肺真菌感染更严格。
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根据真菌的菌落形态及生长方式，可将其分为以下四类：
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（1）丝状真菌或霉菌（mold) 指在组织及培养基中均呈菌丝型生长的一类真菌，如曲霉属、毛霉属等。
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（2）酵母菌（yeasts) 生长方式以芽殖为主，多数为单细胞，该类真菌在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝。临床上常见的有酵母属、假丝酵母属、球拟酵母属、丝孢酵母属、隐球菌属（cryptococcus）等，其中以新型隐球菌最为常见。
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（3）类酵母样菌（yeast-like fungi) 在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落。如念珠菌属（candida)，包括白念、热带念珠菌、克柔念珠菌等。
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（4）双相型真菌（dimorphic fungus) 该类真菌在不同环境条件下，如不同的温度、营养或其他因素的改变而可生长成酵母状或菌丝体状两种形态。大多数致病性真菌为双相型，如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。
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根据致病性可分为致病性真菌与条件致病性真菌：引起深部真菌病的致病性真菌主要有球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌等；条件致病性真菌包括隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉等。条件致病性真菌毒力低，对正常人群不致病，但若存在诱发因素，则可引起感染。在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位。
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临床上易引起侵袭性肺真菌病的病原体包括念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要指毛霉）、球孢子菌等。不同的基础疾病状态，致病病原体分布有一定的特点，如实体器官移植易合并念珠菌属感染，而造血干细胞移植易合并曲霉菌感染，HIV感染患者易出现球孢子菌感染。充分掌握患者基础疾病状态对于准确诊断侵袭性肺真菌病非常重要。
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二、侵袭性肺真菌病的诊断
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鉴于侵袭性肺真菌病临床和影像学表现大多缺少特征性，更无诊断特异性方法。患者基础疾病往往严重，继发性真菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物（免疫抑制剂、激素）等所掩盖与混淆。继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验性检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇。条件致病性真菌常为体内常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性。且侵袭性肺真菌病进展快、死亡率高，据统计侵袭性念珠菌感染的病死率达30％～60％，念珠菌血症的病死率可高达40％～75％，侵袭性曲霉感染的病死率达58％～90％。及时、准确地诊断侵袭性肺真菌病，并在疾病早期即进行针对性的抗真菌治疗，对于降低相关病死率至关重要。
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目前侵袭性肺真菌病诊断通常采用分层诊断体系，根据《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》，临床上依据患者宿主因素、临床特征、微生物学检查及组织病理学证据将侵袭性肺真菌病分为确诊、临床诊断及拟诊三个层次，而在诊断过程中，与其他感染性疾病不同，临床诊断侵袭性肺真菌病时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。
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1．宿主因素
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（1）外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.5×109/L，且持续＞10d。
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（2）体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（＞10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU, 长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。
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2．临床特征
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（1）主要特征 ①侵袭性肺曲霉感染出现如下典型胸部X线和CT影像学特征：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影；数天后病灶周围可出现晕轮征；约10～15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征。②肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。
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（2）次要特征 ①肺部感染的症状和体征；②影像学出现新的肺部浸润影；③持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。
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3．微生物学检查
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（1）合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）。
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