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(厉有名 刘有恃)
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内科学新进展 第四节 从基因水平认识肝纤维化研究进展
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摘 要 从基因水平讨论肝纤维化研究进展，扼要介绍肝纤维化新概念，肝纤维化与肝癌的关系。基因的多态性与肝纤维化发生机制，基因诊断与治疗肝纤维化。
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Abstract Progression of liver fibrosis be discussed from genetic level. The present review summarises the actual knowledge on the modern concepts of hepatic fibrosis, the relation ship between fibrosis and cancer, the genetic polymorphisms and the pathogenesis of lever fibrosis, the genetic diagnosis and treatment in hepatic fibrosis.
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肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理学基础，阻止或减慢这一过程的发生与发展，可以预防肝硬化和肝癌的发生，故人们十分重视肝纤维化的研究。笔者于1993年根据分子水平与细胞水平的研究结果，提出后天性肝纤维化是一种继发性基因调控失调性肝病，先天性肝纤维化则属于原发性（遗传性）基因失调。参与细胞外基质（ECM）代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的原因，其基因产物含量在血循环中增高或降低有利于对肝纤维化的诊断，促使基因表达得到正常调控是肝纤维化的治疗目的。由于分子生物学（DNA与RNA）技术的进展，笔者认为需全面认识肝纤维化，2008年提出肝纤维化的新概念，从本质上讲，疾病的发生与发展，诊断与治疗均和基因有关，本文就这几方面作扼要介绍。
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一、全面认识肝纤维化及其研究的重要性
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人们认识肝纤维化与疾病的关系可能也仅有百余年历史，笔者手旁可查到的资料，是1904年英国病理学家Symmers首先描述肝脾型血吸虫病所见到门脉周围纤维化，称为“干线型肝纤维化”(pipestem fibrosis, symmers’fibrosis)，其认为属于肝硬化的一种新的类型。在公元前450—300年古代希腊，Hippocrates认为触及坚硬的肝脏认为严重病症，此视为肝硬化最早记载。1970年Popper和Udenfriend提出肝纤维化产生于新形成的结缔组织而不是原有基质的萎陷，认可肝纤维化是结缔组织异常增生性肝病。美国肝病学会已召开了3次肝纤维化专题讨论会，1989年第1次肝纤维化专题讨论会，主题是ECM的生物特性及其对肝细胞的作用，称基质生物学时代；2000年第2次会议主要研究肝星状细胞（HSC)，涉及肝纤维化发生机制与治疗，称HSC生物学时代，确定ECM主要来源活化的HSC（称肌成纤维细胞，MFB）；2006年美国肝病学会第3次肝纤维化专题会议报道，该次会议回顾了近年迅猛出现的新进展，议题广泛，认为肝纤维化的研究进入“整体创伤愈合反应时代”(the era of the integrated wound healing response)，意味着人体各部位只要发生创（损）伤，总可能发生纤维化，还提出了11项后重点肝纤维化研究内容，此大致反映了纤维化研究的3个不同阶段。另值得我们重视的是Schiff主编，堪称肝脏病学领域“圣经”的Schiff’s diseases of the liver一书第9版（2003），被翻译为《希夫肝脏病学》，2006年已有市售，此书列为我国“十一五国家重点图书”，此书无“肝硬化”专门章节，代之译文约3万字的由世界著名的肝纤维化专家Friedman编写的“肝纤维化”，列为本书的第二部分肝脏疾病后果的第一节。
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1978年WHO专家组将肝纤维化定义为胶原的过度形成，因为当时认为胶原是纤维化肝脏最突出的结缔组织成分。经20多年的研究，认为肝纤维化是指各种原因引起的动态创伤——愈合过程。有研究表明肝硬化时肝脏Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ至胶原分别为正常肝脏的8、4、14、8和10倍，而透明质酸、6-硫酸软骨素和硫酸皮肤素分别增加8、10和10倍。肝纤维化是慢性非自限性肝损伤之后果，是一种可逆性创伤修复反应，与肝细胞再生、肝脏炎症反应共同构成机体抗损伤反应。肝纤维化是发展到肝硬化必经阶段，并与肝癌有关。近年笔者在总结国内外结合本人研究体会的基础上，提出“肝纤维化的新概念”，认为应从形态学、生化学、细胞学、免疫学、基因水平全面认识肝纤维化。此有助了解肝纤维化发展机制、诊断与治疗的进展。
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（一）全面认识肝纤维化及其新概念
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1．形态学
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从形态学上讲是肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质—蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血管化（基底增厚和窦内皮细胞窗孔消失）。若伴有肝细胞结节性再生，假小叶形成称肝硬化。肝纤维化程度分期（S）有分S0～4，S4为早期肝硬化。Ishak修改的HAI方案则由S0～4改为S0～6，其中S6相为典型肝硬化。S5为不完全性肝硬化，相当于早期肝硬化。另有半定量计分法，可用于抗肝纤维化药物疗效考核。仅有治疗前、后计分的显著差异，用于疗效评定可能不够全面。有称降低≥5分称显效。判断肝纤维化程度的“金标准”受穿刺部位、标本大小及病理专家对病变认识深度不同而可能不同，故对不同研究单位，分别进行的计分结果，不能进行荟萃分析（meta analysis)。判断肝纤维化程度还有使用天狼猩红染色后图像分析方法，此已有详细讨论，这里不赘述。在肝纤维化形成前，已有肝窦毛细血管化的改变，经治疗可好转，临床上要严格区别肝纤维化与肝硬化，特别是早期与代偿性地硬化区别是很困难的。
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2．生化学
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