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Hp感染与偏头痛、膜性肾病、干燥综合征等自身免疫性疾病、儿童生长发育迟缓、婴儿猝死综合征、原发性雷诺现象、复发性口腔溃疡和酒渣鼻等疾病有关。
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九、幽门螺杆菌感染的治疗
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（一）Hp根除治疗
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中华医学会消化病学分会认为：Hp阳性的下列疾病必须根除治疗，如：消化性溃疡病、早期胃癌术后、胃MALT淋巴瘤、合并糜烂、中—重度萎缩、中—重度肠上皮化生、轻—中度不典型增生等的胃炎等。随着对Hp致病因子的研究，Hp根除治疗就显得愈发重要。2003年安徽桐城中华全国Hp共识会议对Hp感染的治疗建议为：Hp感染的治疗首先需确定根除治疗的适应证，实施根除治疗时，应选择根除率高的治疗方案，以免引起全国范围Hp及其他抗生素的普遍耐药性。根除Hp推荐的治疗方案：一线方案：①PPI/RBC（标准剂量）+A(1.0)+C(0.5), bid×7d; ②PPI/RBC（标准剂量）+M(0.4)+C(0.5), bid×7d; ③PPI/RBC（标准剂量）+A(1.0)/M(0.4), bid×7d; ④B（标准剂量）+F(0.1)/M(0.4)+C(0.5), bid×7d; ⑤B（标准剂量）+M(0.4)+T(0.75-1.0), bid×14d; ⑥B（标准剂量）+M(0.4)+A(0.5), bid×14d。代号说明：PPI（质子泵抑制剂）：目前有埃索米拉唑（E）20mg、雷贝拉唑（R）10mg、兰索拉唑（L）30mg、奥美拉唑（O）20mg; RBC（枸橼酸铋雷尼替丁）350mg；A阿莫西林；C克拉霉素；M甲硝唑；T四环素；B铋剂（枸橼酸铋钾、果胶铋等）；F呋喃唑酮。也可以H2（H2RA）受体阻断剂替代PPI（如：西咪替丁400mg、雷尼替丁150mg、法莫替丁20mg）。但根除率可能会有所降低。二线方案：（1）PPI/RBC（标准剂量）+B（标准剂量）+M(0.4tid）+T(0.75-1.0), bid×7～14d;（2）PPI/RBC（标准剂量）+B（标准剂量）+F(0.1)+T(0.75-1.0), bid×7～14d。
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（二）Hp的耐药性
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但随着Hp根除治疗的广泛使用，Hp对抗生素的耐药现象也日趋严重，特别是对克拉霉素和甲硝唑的原发耐药率在普遍上升，对常用根除方案的疗效产生了影响。阐明耐药机制、克服原发耐药、避免继发耐药和治疗失败后的补救治疗是近年Hp治疗方面的研究热点。
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1．Hp对硝基咪唑类的耐药性
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在硝基咪唑类抗生素中，甲硝唑是治疗Hp感染的首选药物，其MIC较高，胃内的pH条件对药性影响不大，且在胃黏膜上分布较多。硝基咪唑类耐药的产生，严重影响Hp的根除。Thijs等报道，奥美拉唑+阿莫西林+替硝唑的三联疗法对咪唑敏感菌株的Hp根除率为95％，而对耐药菌株的根除率仅为69％。究其耐药原因主要有：甲硝唑在其他感染中的广泛应用；甲硝唑药理作用中的诱变特性；曾经用药对Hp的选择压力。甲硝唑的耐药率是几种抗Hp药物中最高的，在欧洲和美国的统计约为20％～40％，发展中国家的耐药率更高，达50％～80％，日本的耐药率就比较低（9％～12％）。这是由于硝基咪唑类抗生素在发展中国家广泛使用，用于治疗厌氧菌感染和原虫感染的缘故。在女性患者中，Hp对甲硝唑的耐药性明显高于男性，这可能与女性患者以往经常使用硝基咪唑治疗妇科感染有关。
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近来研究表明，还原型NADPH硝基还原酶对硝基还原起作用。如果编写这个酶的基因发生突变，酶活性就会降低。Goodwin等报道rdxA基因的变异引起其编码产物RdxA蛋白的氨基酸替换，引起酶活性丧失，不能还原甲硝唑而引起耐药。rdxA是编码氧不敏感的NADPH硝基还原酶的基因，而frxA是另一个硝基还原酶的基因，如果rdxA基因发生突变失活，可导致细菌产生耐药，但frxA基因突变不能单独引起耐药。研究证实，rdxA基因的低表达在Hp对甲硝唑高度耐药形成中起了重要作用。
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2．Hp对克拉霉素的耐药性
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近年来随着克拉霉素的广泛使用，其耐药率亦呈逐年上升的趋势。国外资料报道，Hp对克拉霉素的耐药率在3％～14％之间。儿童中高耐药率已有报道，日本为29％，92％与阿奇霉素有交叉耐药，波兰儿童1998—2000年为23.5％（23/99），而葡萄牙一份研究显示儿童对克拉霉素的耐药率高于成人，这可能与儿童呼吸道感染中克拉霉素和其他新的大环内酯类药物广泛应用有关。在联合应用不同抗生素的根治方案中，因Hp耐药导致治疗失败的案例屡有报道，且有不断上升趋势，Hp耐药给临床治疗带来很大困难。Ducons等采用兰索拉唑+克拉霉素+阿莫西林的三联疗法，在克拉霉素敏感菌株中的根治率为83％，而在其耐药菌株中的根治率仅为20％。Bazzoli等报道，根除失败者，对克拉霉素的继发耐药率至少为50％。由于出现Hp耐药菌株而使含克拉霉素的治疗方案根除率下降至17％，也有报道对克拉霉素耐药使克拉霉素三联方案疗效下降为55％，研究显示，含克拉霉素治疗方案根治Hp失败，至少约2/3治疗后出现耐克拉霉素菌株。国内克拉霉素的原发耐药率为6.1％～25％，这可能与大环内酯类抗生素的广泛应用而不断出现耐药菌株有关，提示国内克拉霉素耐药率在增加。目前认为克拉霉素耐药Hp菌株的产生是由于抗生素选择性压力的结果。
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有关Hp对大环内酯类耐药的研究中，23S rDNA（核糖体rRNA编码DNA）突变引起Hp对大环内酯类耐药的机制现已成为共识，而争论主要集中在23S rRNA突变的位置和形式，对突变形式和耐药水平之间关系的研究也较多。突变的形式以A2143G为主，占突变的45.2％～82.1％，其他的突变形式有A2142G、A2142C、G2115A、G2141A、A2142T、A2143C，甚至发生在染色体的其他区段，突变的形式与耐药程度密切相关，A2142G菌株的最低抑菌浓度（CMICs）明显大于A2143G菌株及其他菌株。耐药菌株的耐药性、稳定性也与突变形式有关，总的耐药性丧失（菌株恢复敏感）率约为10％，以A2143G突变最稳定。
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3．Hp对β-内酰胺类的耐药性
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β-内酰胺类药物是通过细菌β-内酰胺类5靶蛋白PBPs（青霉素结合蛋白）结合，破坏细菌细胞膜的完整性，使细菌死亡。细菌对β-内酰胺类药物的耐药机制有：产生β-内酰胺酶、产生新的PBPs和药物作用PBPs的位点改变。阿莫西林是唯一用于抗Hp的β-内酰胺类药物。尽管在过去的二十年中，阿莫西林被广泛应用于抗菌治疗，但目前Hp对阿莫西林的耐药非常少见，许多研究都未发现阿莫西林的耐药株，大部分报道耐药率低于1％。少数地区也有报道对阿莫西林的高耐药率。所以目前阿莫西林仍是根除Hp治疗中获得较好疗效的药物之一。
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4．Hp对喹诺酮类的耐药性
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喹诺酮类抗生素较少用于Hp根除治疗，其单独或与其他药物联合应用时，很快产生耐药。喹诺酮类药物中的代表是环丙沙星，其耐药率约为10％，国外报道耐药率为3.3％～20.9％。Hp对喹诺酮类耐药主要与DNA旋转酶的改变有关，该酶由gyrA和gyrB两个基因编码而成，gyrA的突变引起细菌对喹诺酮的高度耐药，而gyrB突变则与低度耐药有关。对Hp研究中也发现，在耐药菌株的gyrA发生了4种突变。
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5．Hp对利福霉素的耐药性
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由于利福平往常用于治疗分支杆菌，故对Hp耐药性很少有人研究，近年来一些体外研究初步结果显示Hp对利福布丁（利福霉素衍生物）高度敏感，在其他疗法治疗失败后，无论Hp是否对其他抗生素耐药，包含利福布汀的三联治疗可有效清除Hp。40mg泮托拉唑每日2次，1g阿莫西林每日2次和400mg利福布汀每日1次的联合治疗可达78.6％的有效率。与其他抗生素一样，利福霉素类用于治疗Hp后也能产生耐药。利福布汀耐药性突变与高水平利福平耐药及rpoB基因第525～544位和585位密码子的突变有关。
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6．其他
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庆大霉素对Hp也有较强抗菌活性，据报道，庆大霉素联合铋剂或洛赛克，Hp根除率在80％以上，但也有资料显示34.8％Hp菌株对庆大霉素耐药。
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（三）如何避免耐药株的产生
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Hp治疗中最大的难题是对抗生素的耐药性。如何避免Hp耐药株的产生，中华医学会消化病学分会的共识认为：①严格掌握Hp根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案。②联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药。③加强基层医生对Hp治疗知识的普及与更新。④对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前先做药物敏感试验，避免使用对Hp耐药的抗菌药。⑤由于Hp的耐药性，PPI三联方案必要时可以使用两周。⑥对一线治疗失败者，改用补救疗法，尽量避免使用硝基咪唑类药物，应改用其他药物，如：呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等。
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【思考题】
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1．幽门螺杆菌的致病机制是什么？
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2．如何预防幽门螺杆菌的耐药？
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