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六、基因工程药物及疫苗
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通过基因工程生产真核细胞中微量、超微量合成的多肽或蛋白质，如激素、酶、神经递质、疫苗等，用于临床、科研、工农业、畜牧业乃至满足人们生活上的需要。血液中干扰素的含量只有105U/L, 用基因工程菌可生产含量为1011U/Lα-干扰素低营养培养物。利用转基因动物生产多肽药物，把动物看成是合成多肽药物的生物反应器，从而形成了合成活性多肽和蛋白质药物的新颖、廉价的技术路线。利用基因工程生产蛋白质有以下特点：①方法简便、可行；②适合大量获得目的基因的表达产物；③可实现常规无法解决的问题。
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抗肝纤维化基因工程药物——IFN-γ是目前认为最强的抗肝纤维化药物。IFN-γ是NK细胞和T淋巴细胞产生的细胞因子。上海克隆生物高科技有限公司生产的注射用重组人IFN-γ（克隆伽玛）于2001年11月通过SFDA新药审评中心评审，成为世界上第一个由政府批准的抗肝纤维化生物制品。
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浙江大学附属医院在IFN-γ抗肝纤维化的研究方面做了大量工作，体外实验、动物实验与临床研究均有甚多报道。国内外研究得最多的抗肝纤维化药物是IFN-γ。笔者等曾作过综述，从体外与动物实验肯定了其抗肝纤维化疗效。近翁红雷等报道原代培养HSC, 细胞生长2d和7d给予IFN-γ和（或）TGFβ刺激，Western blot观察细胞因子刺激后STATC信号转导和转录激活及Smad蛋白表达，免疫组化方法观察IFN-γ治疗前、后慢乙肝肝纤维化患者肝组织Smad蛋白表达变化。结论STAT途径是IFN-γ在HSC的信号传导途径IFN-γ可诱导产生HSC Smad7蛋白表达。并有剂量依赖关系。后者抑制TGFβ信号传导可能是IFN-γ抗肝纤维化可能机制之一。Saile等报道IFN-γ促进活化HSC凋亡，而IFN-α则不能。IFN-γ尚有抑制IFN-α的信号传导，不利于其对丙肝的治疗。
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经3种不同剂量的IFN-γ治疗3种不同动物模型肯定了IFN-γ抗肝纤维化的疗效，在1998年12月通过SFDA专家评审，批准进行临床研究，新药研究批件由浙江大学附属一院牵头，北京、上海、重庆、武汉、广州等医院参加协作，经2年共同研究，2002年获准IFN-γ作为抗肝纤维化治疗药物。临床研究治疗完成慢乙肝肝纤维化的289例，IFN-γ组153例，对照组136例，治疗结束时，接受2次肝活检83例（治疗组54例，对照组29例），疗效判断、肝活检以SSS计分下降5分显效，下降2分有效；非肝活检者以主要肝纤维化指标下降60％，症状消失，门脉主干内径宽达正常，脾脏缩小为显效；有效为肝纤维化指标下降40％，症状消失，门脉主干内径及肝缩小；未达显效与有效者为无效。总有效率为66％，显效2.2％，对照组14％（显效5.6％），肝活检组有效63％（显效27.8％），对照组24.1％（显效13.8％）。其中26例代偿期（早期）肝硬化者，5例肝小叶达正常。
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翁红雷等研究证实了IFN-γ不仅对HSC有作用而且对肝纤维化的肝细胞也有作用，慢乙肝纤维化患者经IFN-γ治疗9个月后，肝组织学免疫组化发现肝细胞的CTGF、Smad3下降，而Smad7增长，其差异均有显著性，并认为在肝细胞内TGFβ1通过活化受体样激酶5（ALK5)/Smad3通路使肝细胞分泌CTFG, 而IFN-γ可对抗CTGF发挥抗肝纤维化作用。因此可认为IFN-γ对HSC可抑制其活化增殖，对肝细胞有抑制凋亡与促生长作用，IFN-γ对抗TGFβ1抗肝纤维化作用通过TGFβ的信号传导而发挥作用。近认为IFN-γ与原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝纤维化肝硬化发病有关。但有报道IFN-γ治疗丙肝致肝纤维化无效。HCV致肝损伤机制与HBV不同，后者比较肯定通过机体的免疫清除而发病。
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此也显示不同病因所致肝纤维化发病机制、治疗与预后均不同，甚至同种肝纤维化在发病的不同时期基因表达不同，治疗也应考虑不同的方法，因此肝纤维化的诊断与治疗均应考虑病因，病期（早、中、晚），病情（轻、中、重）与病理（炎病活动程度）不同而进行不同处理。若能阐明炎症→纤维化→癌之间的关系，人们诸多疾病防治均有益。
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【思考题】
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1．如何全面认识肝纤维化及其研究的重要性？
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2．试述TGF-β1在肝纤维化发病机理中正负两方面的作用。
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3．试述肝纤维化基因诊断与治疗的进展。
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参考文献
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