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内科学新进展 第五节 药物性肝损害的临床类型及诊断策略
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摘 要 药物性肝损害是指药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病，也有称为药物性肝炎。临床上把药物性肝损害分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害两种。导致药物性肝损害的相关因素有药物本身的因素、个体因素、原发疾病、性别和年龄、疗程与剂量等。药物性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型；按其损害部位又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍型等。
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Abstract Drug-induced liver injury（DILI）is defined as a hepatic disease due to the toxicity of or hepatic hypersensitive response to certain drugs. It also termed as drug-induced hepatitis. There were two types of DILI in clinic, toxic liver injury and allergic liver injury. Several conditions leading to DILI including drug, individuality, primary diseases, gender, age, course of treatment and dosage. DILI is divided into acute and chronic DILI according to the clinical characteristics. It is also divided into five subtypes according to the damage sites including hepatocyte, cholestasis, mixing, tumor, and bilirubin dysmetabolism subtypes.
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药物性肝损害是指药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病，也有称为药物性肝炎。药物性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。在美国，药物性肝炎约占住院肝病患者的2％～5％，占成人肝病患者的10％。25％的暴发性肝衰竭是由药物引起的。药物性肝损害占整个药物不良反应的10％～15％。而且，由于新药的不断上市，世界范围内药物性肝损害的发病率仍在不断上升。我国病毒性肝炎的发病率较高，药物性肝炎所占的比率低于国外，但发病率并不少见，约占急性肝炎住院病人的10％，是一个值得重视的医源性疾病。现就其发病机制、发病的相关因素、临床类型以及诊断方法等方面作一介绍。
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一、药物性肝损害的发病机制
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肝脏是药物代谢的主要器官。大多数药物均要经过肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱巯或脱羧基化学反应和排出体外过程。即药物进入人体后必须通过肝脏的肝细胞摄取药物，在肝内代谢，再由胆道系统排泄。这使肝脏与药物有着十分密切的关系，也决定了肝脏最容易受到药物的损害。药物损伤肝脏的机制包括：药物对肝脏的毒性损害、机体对药物的特异质性反应和药物干扰肝脏的血流三个方面。根据发病机制不同，临床上把药物性肝损害分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。
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（一）中毒性肝损害
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某些药物在肝内经过细胞色素P450作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca-ATP酶系，使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。药物对肝脏的直接毒性往往与给药的剂量有关。
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（二）变态反应性肝损害
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临床上发生的药源性肝损害，大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，肝的特异蛋白质包括肝细胞的部分膜成分、肝细胞膜的微粒体成分或含有肝特异性抗原的可溶性成分。其肝的特异性抗原经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。该反应包括体液免疫和细胞免疫。
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二、导致药物性肝损害的相关因素
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（一）药物本身的因素
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有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害。例如四氯化碳、扑热息痛等，这些药物作为细胞原浆毒，广泛地损伤包括肝脏在内的多个器官，药物经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏肝细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤滞。这些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损。还有些药物，如四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性；氨甲喋呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成；甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍；利福平和新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎；这些药物均可通过不同途径间接地引起肝脏损害。
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（二）个体因素
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遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。例如一些与药物代谢有关的酶类（如P450同功酶）的遗传性多形性差异导致药物在某些个体中的代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害，这种个体差异可能与常染色体隐性基因有关。如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死。由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰肼产生过多过快，而使其肝毒增大。药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药物性肝炎。
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（三）原发病对药物性肝损害产生的影响
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有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的几率比无HBV感染者高3倍以上。
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（四）性别和年龄对药物性肝损害产生的影响
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药物性肝损害较多见于女性。老年人易发生药物性肝损害，其原因可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能减退，以及随着年龄的增长疾病增多，用药的机会增多有关。例如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中。新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此某些婴儿在使用维生素K、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。
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（五）疗程与剂量对药物性肝损害产生的影响
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一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重。如四氯化碳、黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量达500～1500g后发病。
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（六）其他
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妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。饮酒引起肝脏酶系统功能降低，造成酒精性肝损害。
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三、药物性肝损害的临床类型及诊断方法
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药物性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型；按其损害部位又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍型等。
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