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内科学新进展 第三节 慢性病贫血
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摘 要 慢性病贫血是临床常见的综合征之一，其基础疾病为慢性感染、炎症和肿瘤等。其发病机制主要涉及细胞因子引起红细胞生成受损、红细胞寿命缩短及铁代谢异常。治疗包括基础病的治疗以及EPO、干细胞因子、铁剂、铁螯合剂、抗细胞因子等的应用。
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Abstract Anemia of chronic disease is a common clinical syndrome. Underlying disease are chronic infection, inflammation, neoplastic disorder and so on. The pathogenesis is including damage of erythropoiesis, shorten the life span of red blood cells and abnormal iron metabolism caused by cytokine. Therapy of ACD includes the cure of the underlying disease, applications of EPO, stem cell factor, iron, iron chelating agents, anti-inflammatory cytokine.
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慢性病贫血（anemia of chronic disease, ACD）系指继发于慢性感染、炎症和肿瘤的贫血，是临床常见的综合征之一，其发生率仅次于缺铁性贫血（iron deficiency anemia, IDA)。慢性病贫血的诊断需先排除这些疾病本身造成失血、肾功能衰竭、药物导致的骨髓抑制或肿瘤侵犯骨髓引起的贫血。但近来也有报道约25％～40％的病人并没有慢性疾病的依据，其贫血的发生是由细胞因子介导的。慢性病贫血也并非是慢性系统性疾病（肝病、肾病及内分泌疾病如甲亢、垂体功能减退、肾上腺功能不全）伴随的贫血，后者称慢性系统疾病性贫血，是由系统性疾病的症状等多种原因引起。
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一、ACD的病因
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ACD的常见病因为：①急、慢性感染如病毒、细菌、寄生虫、真菌等引起的感染；②慢性非感染性炎症，包括类风湿关节炎、风湿热、血管炎、系统性红斑狼疮等结缔组织病，类肉瘤病、炎性肠病等；③恶性肿瘤无骨髓转移时，包括血液系统肿瘤及其他实体瘤；④各种创伤如烧伤、外科创伤；⑤其他如酒精性肝病、充血性心力衰竭、缺血性心脏病等。2006年国内一篇综合报道264例ACD患者的病因分析，其中慢性炎症103例（39％），非感染性炎症90例（34％），肿瘤71例（27％），在慢性炎症中以结核病、肠道感染居多，在非感染性炎症中以系统性红斑狼疮和类风湿关节炎居多。
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二、ACD的发病机制
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已有研究表明，在慢性病贫血患者中贫血的产生与细胞因子的增多较为密切。细胞因子引起贫血涉及三方面的作用，即红细胞生成受损、红细胞寿命缩短及网状内皮细胞铁动员受阻。
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（一）红细胞生成受损
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1．细胞因子直接抑制红系造血
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慢性疾病状态下由于细胞免疫系统被激活后引起巨噬细胞的活性增强，产生细胞因子增多，这些因子有肿瘤坏死因子（TNF)、白细胞介素1(IL-1)和干扰素（IFN）等。1987年Roodman等报道慢性炎性反应时活化的巨噬细胞产生TNF-α对骨髓红系祖细胞BFU-E、CFU-E具有强烈抑制作用，此作用在TNF-α0.2U/mL时即可显示，后来的研究也发现IL-1和IFN-γ具有相同的作用。临床上也发现在ACD病人的血清中有TNF-α、TGF-β、IL-6水平的增高，并与红细胞压积和血红蛋白水平呈显著负相关。
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2．骨髓对贫血的代偿不足
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（1）细胞因子抑制体内促红细胞生成素（EPO）的产生，使EPO生成减少。EPO主要是由肾脏分泌，其作用为促进造血干细胞定向分化为红系祖细胞，促进幼红细胞增殖与分化，在红系造血中起关键作用。增高的细胞因子IL-1、TNF-α、TGF-β及IFN-α等使EPO产生受到抑制，并降低EPO生物学活性在ACD发病中起重要作用。正常情况下，EPO与血红蛋白（Hb）水平呈负相关，随着Hb下降，EPO水平增高，通常在红细胞压积Hct＜35％时EPO呈现代偿性增高。但在ACD病人中虽有EPO水平的增高，但低于贫血时应有的水平，提示ACD病人对贫血反应较迟钝，可见于类风湿关节炎和肿瘤患者伴贫血的病人中。在体外细胞培养研究中发现重组TNF-α能抑制低氧诱导的促红细胞生成素EPOmRNA表达，表明TNF-α可能通过抑制EPO产生而引起贫血。
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（2）骨髓红系祖细胞对EPO的反应性降低，CFU-E的生长受损。在ACD病人中EPO水平虽然低于相同贫血程度的其他贫血病人，但高于正常人。在ACD的形成中骨髓红系祖细胞对EPO反应减低，使BFU-E和CFU-E形成受损，也是引起贫血的原因之一。
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（3）其他。也有人认为，ACD患者处于保护性甲状腺功能减退状态，三碘甲状腺原氨酸T3向甲状腺素T4转换率降低，组织的氧消耗降低，导致缺氧信号不明显，也是EPO生成减少的原因。此外，骨髓对贫血代偿不足的另一原因是铁的供应不足和ACD患者幼红细胞上的转铁蛋白受体相对减少，使转铁蛋白进入幼红细胞受到影响，血红蛋白合成减少。
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（二）红细胞寿命缩短
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ACD时红细胞寿命缩短的机制可能与下列因素有关。
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1．吞噬细胞活性加强
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动物实验显示小鼠注射TNF-a后可诱发小鼠贫血的产生，显示红细胞寿命缩短，贫血呈正细胞正色素性，其机制与单核—巨噬细胞活化吞噬红细胞能力增强有关。RA病人血清中也可见IL-1水平的增高并与红细胞寿命呈负相关，提示IL-1水平介导了红细胞寿命的缩短。
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2．红细胞溶解
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细胞毒素和肿瘤患者溶血素的作用引起红细胞溶解。
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3．红细胞膜损伤
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ACD在感染、免疫系统疾患时，由于发热、细菌及免疫机制等造成红细胞膜损伤，使红细胞寿命缩短。
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