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4．非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)
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关于异基因造血干细胞移植治疗NHL的报道很少。JMDP（Japan Marrow Donor Program）一项无关供者异基因骨髓移植治疗124例NHL的临床报道显示，移植后3年总生存率、无进展生存率分别为48.7％、42.6％。患者年龄、既往自体造血干细胞史、移植时对化疗敏感是总生存率、无进展生存率的独立预后因素，发生Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD的患者移植后疾病进展率低，提示存在移植物抗淋巴瘤效应。异基因骨髓移植对于缺乏HLA相合同胞供者的高危NHL患者是可选择的治疗方法之一。
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5．其他非肿瘤疾病
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目前异基因造血干细胞移植治疗的其他非肿瘤疾病有再生障碍性贫血、Fanconi贫血、地中海贫血、严重联合免疫缺陷及代谢性疾病等。很多再生障碍性贫血（AA）病人通过异基因造血干细胞移植治疗AA获得了令人可喜的疗效，40％～50％接受移植的患者获得无病生存，这给那些免疫抑制治疗无效的病人提供了一个可供选择的机会，通过改良移植预处理方案可减少化疗药物的毒性，同时提高了治疗的成功率。近些年临床医生在治疗骨髓纤维化、高嗜酸细胞综合征、肥大细胞增多症、真性红细胞增多症以及纯红再生障碍性贫血、夜间阵发性血红蛋白尿等疾病中也开始尝试进行异基因造血干细胞移植，并取得了一定的疗效。
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七、造血干细胞移植并发症的诊断和治疗
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随着异基因造血干细胞移植的广泛开展以及移植技术不断成熟，移植成功率及患者的生活质量有了明显提高，但移植相关并发症仍是引起患者死亡的重要原因，有效预防、早期诊断、及时处理移植并发症是移植成功的关键所在。
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（一）急性移植物抗宿主病
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移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）仍是目前移植后最严重和最难处理的并发症之一。传统GVHD的分类按照移植后GVHD发生时间分为急性GVHD和慢性GVHD两种，一般移植后100d内发生的GVHD, 称急性GVHD, 100d后发生的GVHD, 称慢性GVHD; 但是临床发现接受减剂量预处理方案的移植患者在移植100d后出现急性GVHD的临床症状，同时也发现慢性GVHD可发生在移植后100d以内。目前美国国立卫生研究院（NIH）制定的新标准不再依据时间划分急性和慢性GVHD, 而是根据GVHD发生特异的症状和体征定义急性和慢性GVHD。目前研究者一致认为组织相容性抗原的差异是引起急性GVHD的根本原因，而供者成熟T淋巴细胞是参与急性GVHD发生、发展的主要细胞，其识别宿主细胞引起免疫反应，导致宿主多脏器或组织的损伤。急性GVHD发生的“三阶段模式学说”或称“细胞因子瀑布学说”即：①既往的治疗及预处理所致的组织细胞损伤；②抗原提呈、供者T细胞的活化与增殖、细胞因子的分泌；③细胞及细胞因子介导的靶组织损伤。
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1．诊断
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急性GVHD的发生率为10％～80％其主要累及皮肤、肝脏、胃肠道。一般结合病史及临床表现，就能尽早明确诊断。皮肤活检等，组织病理一直作为急性GVHD诊断的“金标准”，但其为有创性检查且需2～3d以上。有报道采用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱技术（SELDI-TOF）通过分析血清蛋白能快速准确作出诊断。临床上区分其严重程度往往先对急性GVHD累及器官的严重程度分级，并进一步以此为依据进行急性GVHD严重程度的分度（表4-11，4-12）。此方法虽不是很全面，但较实用，为多数造血干细胞移植中心所采用。
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表4-11 急性GVHD累及器官严重程度法分级
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表2 急性GVHD严重程度分度法
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急性GVHD的诊断应注意排除其他各种因素引起的类似临床表现：①急性GVHD出现的皮疹应与抗生素或其他药物、血清类引起的过敏反应、疱疹病毒感染相鉴别，一旦怀疑急性GVHD, 应尽早进行皮肤活检；②肠道GVHD应与病毒、细菌感染性腹泻及药物引起的腹泻相鉴别，为明确原因，肠镜检查和肠黏膜活检对确立诊断有重要帮助，对疑为CMV肠炎的患者可通过检测CMV的pp65抗原以确诊；③在造血干细胞移植过程中，约70％的患者会出现一过性的胆红素增高，但仅有15％是由肝脏GVHD所致。因此应与肝窦状隙阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome, SOS)、病毒性肝炎及药物或溶血引起的肝功能异常相鉴别。
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2．防治
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根据急性GVHD的病理机理，在有效控制急性GVHD的基础上，尽量使免疫功能不受到进一步的损害。根据急性GVHD发生的不同时期的病理生理学特点，采用相应的策略，以达到合理的防治目的。
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（1）针对组织损伤及细胞因子激活级联反应 急性GVHD的病理生理改变开始于异基因移植之前的预处理过程中，预处理方案损害宿主组织，损伤组织激活的细胞分泌多种炎性细胞因子，如IL-1、TNF-α、GM-CSF和IFN-γ，这些细胞因子可促进供者淋巴细胞的识别、活化。采用减低强度的移植预处理方案可明显减低炎症细胞因子风暴强度，继而减少急性GVHD的发生，特别是严重急性GVHD的发生。此外，在预处理阶段使用IL-11、角化细胞生长因子（KGF）和肝细胞生长因子（HGF）可以保护胃肠道黏膜屏障，防治因预处理化／放疗所致黏膜损伤而触发的急性GVHD。TNF-α是参与急性GVHD发生发展的重要的炎性细胞因子，应用抗TNF抗体英夫利昔（infliximab）或抗TNF受体抗体依那西普（etanercept)，不仅阻断TNF-α与其受体的结合，而且可溶解产生TNF-α的细胞。目前英夫利昔或依那西普已经用于急性GVHD的预防和治疗，特别是用于肠道急性GVHD的预防及治疗。
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（2）针对供者T淋巴细胞的激活 此阶段包括供者T细胞识别、激活，诱导IL-2受体表达和释放IL-2.目前广泛使用的防治急性GVHD的药物和方法主要集中在此阶段，用于抑制或清除活化的供者T细胞。防治急性GVHD的药物主要有：环孢菌素A（CsA)、他克莫司（FK506)、西罗莫司（Sirolimus)、霉酚酸酯（MMF)、肾上腺皮质激素等。防治急性GVHD的非药物途径：①T细胞去除，包括体内去T细胞和体外去T细胞（如应用ATG去除体内T淋巴细胞）；②通过阻断T细胞受体信号或共刺激信号以抑制T细胞活化，如采用CTLA-4-Ig竞争性地与CD80/CD86结合，可阻断APC与T细胞CD28的结合；③促使供者Thl型细胞向Th2型细胞转化，如利用Th2型细胞分泌的IL-4、IL-10抑制Thl细胞，减少IL-2和IFN-γ的分泌。
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（3）阻断效应细胞及炎性细胞因子的攻击 采用急性GVHD细胞因子中和抗体，如抗CD25单抗（daclizumab)、抗TNF抗体英夫利昔（infliximab）及抗TNF受体抗体依那西普（etanercept)，已用于激素耐药的重症急性GVHD的治疗。此外，可采用“诱饵受体”(decoy receptors)，如DCR3和Fas-IgFc、金属蛋白酶抑制剂或人源化FasL中和抗体阻断Fas/FasL途径，减轻急性GVHD所致的靶器官的损伤。
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（4）细胞水平防治急性GVHD 近年来，应用免疫或非免疫细胞用于防治GVHD的临床及基础研究日益增多，并取得了一定的疗效，间充质干细胞、CD4+ CD25+调节性T细胞、NK细胞等是目前用于急性GVHD防治的主要“细胞药物”。Katarina Le Blanc等应用间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）治疗激素耐药的重度急性GVHD患者，55位患者接受间充质干细胞输注后有30例（54.55％）获得完全缓解，9例（16.36％）获得部分缓解。“细胞药物”由于其无明显的毒副作用，可能会成为今后GVHD防治的重要手段之一。
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（二）慢性移植物抗宿主病
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1．诊断
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慢性GVHD多发生于移植后100d, 为移植晚期主要并发症，其发生率为30％～45％。可以累及身体的任何器官，其临床表现与自身免疫性胶原蛋白脉管性疾病相似，如口腔溃疡（扁平苔藓）、干燥性角结膜炎（keratoconjunctivitis sicca)、口干燥症（xerostomia)、多浆膜炎（polyserositis)、食管炎（esophagitis)、肝内阻塞性肝脏疾病、肌炎（myositis)、阻塞性肺病、阴道溃疡、硬皮病（scleroderma)、筋膜炎（fasciitis）等。由于其临床表现的多样性，临床医生对慢性GVHD的诊断、分级以及决定何时治疗很难取得一致，传统的按照移植后发病时间定义的诊断方法已经不能满足临床需要。最近美国国立卫生研究院（NIH）对慢性GVHD的诊断提出了新的标准，新标准以特异性的疾病表现为基础，慢性GVHD的诊断至少需要一个具有诊断意义的临床表现（如口腔黏膜苔藓样表现、阻塞性肺疾病、皮肤异色病等）；或者至少包括一个特征性的临床表现（如甲营养不良、秃发、白癜风样色素缺失等），但同时需要实验室检查或病理学检查证实（表4-13）。