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表4-13 慢性GVHD的症状和体征
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2．防治
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慢性GVHD没有特异性的预防方法，由于急性GVHD是发展为慢性GVHD的高危因素，故预防慢性GVHD的主要方法是减少急性GVHD的发生和降低急性GVHD程度。药物预防方面选用CsA等神经钙蛋白抑制剂，能减少慢性GVHD的发生及严重程度。
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慢性GVHD由于病变累及多个器官，而且伴血液学和免疫学功能障碍，因此慢性GVHD治疗较困难。慢性GVHD一旦明确诊断，选择治疗方案时需考虑以下危险因素：皮肤广泛累及、血小板减少、进展型慢性GVHD。强的松联合一种钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI)，比如CsA或者FK506，被认为是一线治疗的标准方案，使用该方案，高危患者的3年生存率为52％。难治性慢性GVHD患者对激素为基础的一线治疗无效，应进行二线治疗。二线治疗无标准的治疗方案，在过去十年内尝试的治疗方法包括：①抑制T细胞活性、增殖或存活的免疫抑制剂，如MMF、雷帕霉素（rapamycin)、抗IL-2α受体单抗等；②抗细胞因子或抑制B细胞的药物，TNF-a拮抗剂（etanercept)、利妥昔单抗（rituximab）等；③紫外线A照射（PUVA）和体外光疗（ECP)。以上治疗方案作为挽救治疗的总有效率在30％～70％以上，完全缓解率可达5％～50％。
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（三）肝静脉窦阻塞综合征（SOS)
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1．诊断
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肝静脉窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome, SOS）又称肝静脉阻塞病（venoocclusive syndrome, VOD)，是造血干细胞移植后出现的一种严重早期并发症，其发生率为6％～54％死亡率为3％～67％居移植相关死亡的第3位。临床诊断标准为移植后21d内胆红素超过，34μmo1/L且至少有，以下3条中的2条：①肝肿大（通常疼痛）；②腹水；③体重增加超过原有的5％。实验室辅助检查有肝组织活检和肝静脉压测定，但易引起出血；其他非侵袭性检查包括影像学检查如超声、彩色多普勒、磁共振；血液学检查如检测TNF-α、IL-2、透明质酸（HA)、CA-125、纤溶酶原活化物抑制剂-1（PAI-1）等升高，AT-Ⅲ、蛋白C、vwF切割蛋白酶ADAMTS13活性降低。
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2．防治
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避免主要的危险因子仍然是预防SOS的最成功的方法，如患有急性肝炎的患者推迟移植期，降低细胞毒药物的剂量及分次TBI, 还可选择CD34阳性干细胞移植等。其他可能有效的预防方法有低剂量肝素、前列腺素E1、己酮可可碱（一种TNF-α阻滞剂）、熊去氧胆酸等。也可用新鲜冰冻血浆预防SOS, 有报道使用新鲜冰冻血浆加肝素预防，SOS的发生率为5.9％，而未预防及单用肝素的分别为15.7％与20％。
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目前治疗SOS患者血管阻塞的主要策略为组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的应用。但是t-PA易致出血，不能用于肝衰竭的患者。同样在高危患者，前列腺素E（PGE1)的毒性远远大于它所带来的治疗效应。去纤苷（defibrotide）是一种单链多聚脱氧核糖核苷的钠盐，近年来研究证实其对SOS的治疗有效，且毒性小，不影响全身凝血活性。2002年美国一项多中心的临床研究报道了87例造血干细胞移植后重症SOS合并多脏器功能衰竭的患者应用去纤苷，用量为5～6mg/(kg·d)，用药的中位时间为15d, 结果36％患者获得完全缓解，研究显示去纤苷无明显毒副作用，是一种安全有效的治疗SOS药物。有报道应用血浆置换可以消除炎症因子及一些促凝成分，从而缓解肝衰竭。经颈静脉肝内门脉系统分流术也可用于SOS的治疗，但临床经验有限。
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（四）植入综合征（ES)
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1．诊断
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植入综合征（engraftment syndrome, ES）是发生于造血干细胞移植后中性粒细胞恢复过程中，以发热、皮疹和非心源性肺水肿为主要表现的临床综合征，又称毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome, CLS)。早期报道通常局限于自体造血干细胞移植后，最近报道在异基因造血干细胞移植患者中，尤其采用非清髓性预处理方案的患者中也经常发生。Spitzer推荐下列诊断标准：主要诊断标准为：①体温≥38.3℃，无确定的感染原；②非药物所致的红斑性皮疹，累及全身皮肤25％以上；③表现为弥漫性肺浸润的非心源性肺水肿及缺氧症状。次要诊断标准为：①肝功能异常，总胆红素≥34μmol/L或转氨酶水平≥基值2倍以上；②肾功能不全，肌酐≥基值2倍以上；③体重增加≥基础体重的2.5％；④不能用其他原因解释的一过性脑病。确诊ES需要3条主要诊断标准或2条主要标准加1条或1条以上次要标准。
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2．治疗
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目前还没有治疗ES的标准方案。自体造血干细胞移植后轻度ES（如一过性低热、局限性皮疹）可以不处理，在造血完全恢复和停用细胞因子、抗生素后能自行缓解。皮质激素对进展性或全身性ES效果显著，能够降低持续时间及减轻疾病程度。也有学者应用C1酯酶抑制剂阻断补体激活途径，获得了较好的疗效。另外降低血容量、改善血管通透性的药物可能增加CsA及FK506的肾毒性，应慎用，尤其是袢利尿剂；多巴胺常用于改善肾血流灌注；ES患者一旦发生呼吸衰竭，往往需要机械通气支持。
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（五）移植相关血栓性微血管病（TA-TMA)
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1．诊断
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移植相关血栓性微血管病（transplant associated-thrombotic microangiopathy, TA-TMA）是指发生于移植后，以微血管病性溶血性贫血、消耗性血小板减少以及脏器功能不全为临床特征，包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血尿毒症综合征（HUS）在内的一组疾病的总称。TA-TMA于1980年被首次报道。TA-TMA的发生率，各文献报道很不一致，约在0～94％之间。国际工作组定义的TA-TMA诊断标准为：①外周血破碎红细胞（schistocyte）＞4％；②新发生的、或持续的血小板减少症；③突发性乳酸脱氢酶（LDH）持续升高；④血红蛋白降低，或需要输血；⑤血清结合球蛋白降低。临床可以观察到两种类型的TA-TMA: ①钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性（或神经毒性）相关的微血管溶血性贫血（MHA); ②与CNI毒性无关的TMA, 包括HUS和多因素暴发性TMA。
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2．治疗
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目前，TA-TMA尚无肯定的治疗措施。对于在应用CsA和（或）FK506过程中出现的TA-TMA, 应停用上述药物，换用硫唑嘌呤、抗T细胞抗体等其他免疫抑制剂，如同时存在GVHD, 可适当加大糖皮质激素的用量。血浆置换可用于TMA的治疗，但疗效欠佳，Sarkodee-Adoo等对11例患者应用此方法，2例有效，9例无效死亡。其他如内皮抗凋亡因子、TNF-α拮抗剂、一氧化氮（NO）以及去纤苷（defibrotide）治疗可能对阻断TA-TMA的发病机制有一定作用，但疗效尚不肯定。
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（六）肺部非感染性并发症
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1．特发性肺炎综合征（IPS)
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（1）诊断 特发性肺炎综合征（idiopathic pneumonia syndrome, IPS）的发病率占清髓性移植后并发症的3％～15％，但死亡率高达60％多伴发于年龄＞40岁、采用清髓性预处理、尤其是应用大剂量TBI、并发GVHD的患者。临床表现，类似CMV-间质性肺炎，但血CMV多为阴性，抗CMV治疗无效，而免疫抑制剂治疗有效；多伴有慢性GVHD的临床表现；肺功能主要表现为一氧化碳弥散（DLCO）下降，但也可伴有阻塞性通气功能受损及残气量增加。
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