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1．DLI的临床应用DLI
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是第一种成功应用于治疗白血病复发的过继性免疫治疗方法，DLI的成功应用更证实了GVL效应的存在。
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（1）DLI治疗移植后复发的疗效 DLI治疗异基因造血干细胞移植后复发最先在ALL病人中获得成功应用。疾病的种类和病程与DLI的疗效有密切的关系。在恶性血液病中，CML的治疗效果最好，大宗的回顾性临床研究证实了DLI对移植后CML复发的治疗作用：DLI可诱导76％～79％的慢性期CML患者达到遗传学和分子学完全缓解，但对处于加速期或急变期的CML复发患者的完全缓解率仅为12％～28％。而对其他疾病的治疗效果相对较差：多发性骨髓瘤（MM）治疗的完全缓解率在25％～30％；其次为AML, 完全缓解率为15％～29％；而在ALL中的疗效最差。DLI对同一疾病不同阶段，其DLI疗效也存在较大的差异，对处于分子与细胞遗传学复发阶段的病人其疗效明显优于血液学复发者，疾病的慢性期的疗效优于疾病的进展期和急变期。DLI的疗效与肿瘤的生物学特性密切相关，DLI治疗时机、DLI中T细胞量与治疗方案、移植后复发的时间、是否去T细胞移植、移植后是否发生GVHD、DLI与其他方案合用等均为影响DLI疗效的因素，如何优化DLI的方案以达到最佳的治疗效果也是临床实践中亟待解决的问题。
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（2）DLI调整方案 调整淋巴细胞输注的时机、剂量和组成可利于GVL效应的发生。①输注的时机。动物实验和临床研究证实移植后过早输入供体淋巴细胞容易导致GVHD, 而对GVL效应造成不利；移植后延迟数周输注供者淋巴细胞能有效地促进完全嵌合体的形成和预防肿瘤的复发，且不增加GVHD发生的风险。在临床实践中为预防移植后白血病复发，于移植后30d开始应用DLI治疗，其严重GVHD发生率无明显增加。②输注剂量。确定输注剂量的原则是在不引起严重GVHD的前提下最大限度地诱导GVL效应，其决定因素有HLA相合程度（不相合时输注量低于相合时）、供者来源（无关供者输注量低于同胞供者）、原发病的种类、肿瘤细胞负荷及DLI治疗目的（以预防复发和促进完全嵌合形成为目的的DLI所需剂量低于以治疗白血病复发为目的）。DLI一般从低细胞数量开始使用，分次逐渐提高单次剂量方案（escalating dose regimen, EDR）比高剂量单次方案（buld dose regimen, BDR）能明显降低DLI后GVHD的发生，且不影响GVL效应的作用。③调整DLI输注细胞的组成。目前研究的方向有：针对肿瘤表面特异抗原的CTL; 去除CD8+T细胞的淋巴细胞输注；输入基因修饰的T细胞，如给输注的T细胞预先转入一段“自杀基因”片段，当发生GVHD时，自杀基因被激活使诱发GVHD的T细胞发生凋亡。
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（3）DLI并发症 ①GVHD
:GVHD是DLI后最主要的并发症。北美移植登记中心的报告显示，60％接受DLI的病人发生了急性GVHD, 距淋巴细胞输注的中位时间为32d, 其中Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD的发生率为46％，Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD的发生率为22％；慢性GVHD的发生率为61％，其中广泛性慢性GVHD占32％，局限性慢性GVHD占29％。欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的报告表明，DLI后发生GVHD的风险与使用干扰素和去T细胞移植有关，但是北美移植中心的报告则认为去T细胞移植并非是发生GVHD的危险因素。②全血细胞减少症：DLI后全血细胞减少症的发病率在20％左右，其发生与疾病所处的阶段密切相关。CML血液学复发的病人在接受DLI后全血细胞减少症的发生率约为50％，但是其在遗传学和分子学复发病人中的发病率则大大降低。全血细胞减少症的发生还与移植后供者移植物的低嵌合状态有关，由此推测全血细胞减少症的发生可能是因为DLI清除了受者的造血细胞，而供者造血功能尚未重建所导致的。发生全血细胞减少症的患者部分可自行恢复，也可使用G-CSF治疗或输注造血干细胞促进造血恢复。
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2．过继性免疫治疗的进展
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（1）淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞） 1980年美国NIH癌症研究所Rosenberg实验室首次发现淋巴细胞在IL-2刺激下可产生一种对新鲜肿瘤细胞具有强烈杀伤作用的杀伤T细胞。这种杀伤细胞与传统的CTL和NK细胞不同，对肿瘤细胞的杀伤不受MHC抗原限制，对NK敏感和不敏感的肿瘤细胞均有杀伤作用。后来Grimm将这种细胞命名为淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cells)，简称LAK细胞。LAK细胞在体外表现出强大的杀伤肿瘤细胞的活性，但其临床疗效并不十分理想。同时，为获得有效的疗效，患者需输注大量的IL-2，但大剂量IL-2可引起较严重的不良反应，限制了LAK细胞的临床应用。随着一些抗瘤活性更强和特异性更高的效应细胞如CIK细胞的相继发现，LAK细胞有被逐渐替代的趋势。
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（2）CIK细胞 在20世纪80年代Ritz和Phillips两个实验室分别从正常人外周血中分离出一类CD3+CD56+淋巴细胞，占外周血淋巴细胞的2％该类细胞具有NK细胞类似的功能，对K562细胞有自发性杀伤作用，同时对靶细胞的杀伤不，受抗CD3单抗的影响，是一类有别于NK和CTL细胞的非MHC限制性细胞毒T细胞。该类细胞在体外经细胞因子（IL-2、IFN-γ）和抗CD3单抗作用后，可获得高度扩增和肿瘤杀伤的活性，被命名为细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells)，简称CIK细胞。由于CIK细胞表达CD3和CD56，也被称为NK细胞样T细胞。Ⅰ-Ⅱ期临床试验显示CIK细胞对各种血液肿瘤均有一定的疗效，尽管对CIK细胞与放化疗联合能否提高早期恶性血液病完全缓解率尚未得出肯定的结论，但CIK细胞单用或联合放化疗可使部分化疗无效的病人获得部分或完全缓解。目前CIK细胞对机体免疫监视和造血调控的影响尚不清楚，CIK细胞对肿瘤细胞识别和杀伤机制尚需进一步研究。
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（3）树突状细胞（DC) DC是体内提呈肿瘤抗原能力最强的抗原递呈细胞，DC将经过自身处理的MHC限制性肿瘤抗原多肽递呈给T细胞，激活T细胞免疫应答，从而激发机体抗肿瘤免疫的功能。用肿瘤表面抗原致敏DC或者诱导生成白血病细胞来源的DC, 然后回输体内，能激活体内针对肿瘤抗原的细胞毒作用，杀伤肿瘤细胞；也可以通过上述DC, 激活细胞毒性T细胞，通过回输效应性T细胞达到杀伤体内肿瘤细胞的作用。目前DC的体内外实验均取得了可喜的结果，但在临床用于治疗恶性血液病的效果还不确切，需要进一步的研究探索。随着基因工程技术的发展，可将与免疫相关的基因转染到DC, 通过基因修饰，增强DC的抗原递呈功能和抗肿瘤活性，同时增强DC的免疫调节功能，抑制移植后GVHD的发生。基因修饰的DC是过继性免疫治疗的一个重要研究方向。
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（4）肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) TIL是指从实体瘤组织、转移的淋巴结及癌性胸腹水中分离的淋巴细胞，经IL-2刺激后形成的具有高效杀瘤活性的淋巴细胞。在何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤患者的淋巴结、淋巴组织以及外周血中均可分离获得TIL。对弥漫性大B细胞淋巴瘤组织中的TIL分析发现，TIL含量≥20％及CD4/CD8比例≥2的患者，预后良好。从惰性淋巴瘤中分离单个核细胞与自身照射的淋巴瘤细胞联合IL-1β、IL-2和IL-12共同培养，能诱导出具有肿瘤特异性杀伤活性的TIL细胞。应用IL-2激活白血病患者骨髓来源的前体细胞，称为激活骨髓细胞，其具有很强的杀瘤活性和体内抗瘤活性。目前在白血病病人的细胞免疫治疗中，采用化疗和（或）细胞因子动员后分离获得单个核细胞，再经IL-2激活后输注治疗，该方法已取得了一定的临床疗效，并克服了LAK细胞低杀伤活性和对IL-2高剂量依赖性的缺陷。
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（五）展望
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DLI是第一个成功应用于临床的恶性血液病的过继性免疫治疗方法，为其他过继性免疫治疗方法的研究提供了很好的借鉴作用，为进一步研究GVHD、GVL的发生和干预机制奠定了基础。随着分子和细胞免疫学的研究进展及临床实践的不断探索，越来越多的过继性免疫治疗方法应用于造血干细胞移植领域，旨在不引起严重GVHD的前提下最大限度地诱导GVL效应，提高移植后病人的长期无病生存率和生活质量。
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【思考题】
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1．试述急性移植物抗宿主病的发病机制及预防和治疗策略。
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2．试述细胞免疫治疗在造血干细胞移植后复发治疗中的应用。
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