1700632511
[15] Le Gouill S, Pellat Decaungnck C, Harousseau JL, et al. Farnesyltransferase inhibitor R1157777 induces apoptosis of human myeloma cells. Leukemia, 2002, 16(9)
:1664-1667.
1700632512
1700632513
[16] Harrison SJ, Cook G, Nibbs RJ, et al. Immunotherapy of multiple myeloma: the start of a long and tortuous journey. Expert Rev Anticancer Ther, 2006, 6(12)
:1769-1785.
1700632514
1700632515
[17] Crawler C, Lalancette M, Szydlo R, et al. Outcomes of reduces-intensity allogeneic transplantation for multiple myeloma: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood, 2005, 105(11)
:4532-4553.
1700632516
1700632517
[18] Kroger N, Schilling G, Einsele H, et al. Deletion of chromosome 13q14 detected by fluorescence in situ hybirdization as prognostic factor following allogeneic dose-reduced stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood. 2004, 103(11)
:4056-4061.
1700632518
1700632519
[19] Bellucci R, Ritz J. Allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma. Rev Clin Exp Hematol, 2002, 6(3)
:205-224.
1700632520
1700632521
[20] Nakashima Y, Shirat Suchi M, Abe Y, et al. Sustained molecular remission by non-myeloablative stem cell transplantation after autologous hematopoietic stem cell transplantation in a patient with multiple myeloma. Leuk Lymphoma, 2005, 46(8)
:1217-1222.
1700632522
1700632523
[21] Smith A, Wisloff F, Sam Son D, et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma, 2005. Br J Haematol, 2006, 132(4)
:410-451.
1700632524
1700632525
（蔡 真）
1700632526
1700632527
1700632528
1700632529
1700632531
内科学新进展 第五章 内分泌疾病
1700632532
1700632534
第一节 Graves病及Graves眼病的若干进展
1700632535
1700632536
摘 要 Graves病（GD）是一种器官特异性自身免疫性疾病，由T淋巴细胞介导，以TSH受体抗体（TRAb）作为特征性的抗体。T淋巴细胞的激活需接受双重信号，除T细胞抗原受体与MHC抗原复合物结合外，还需协同刺激信号参与，其中主要为B7-CD28/CTLA-4。GD药物治疗后复发率较高，如何降低GD的复发率目前仍是GD治疗中的难题。Graves眼病（GO）的发病机理主要为自身免疫，TSH受体（TSH-R）是最重要的自身抗原。正确仔细地判断GO的活动度和严重度对治疗方案的选择非常重要，但目前尚没有十分有效的评判标准。2008年欧洲甲状腺眼病组织（EUGOGO）公布了最新GO诊治共识，认为大剂量静脉使用激素治疗活动性和严重的突眼比口服激素效果更佳；131I治疗后1～3d开始加服强的松治疗，可将同位素治疗后15％左右的突眼加重比例降至几乎为零。
1700632537
1700632538
Abstract Graves’ disease is an organ-specific autoimmune thyroid disease mediated by T cells and characterized by the presence of anti-thyrotropin receptor antibody（TRAb). In addition to the recognition of antigen（the first immune cell signal), immune cells（both T and B）also depend on secondary signals to enter an active proliferative and secretory state. Important second signals for the T cells include the B7-CD28/CTLA-4 family of cell surface molecules found on antigen presenting cells. Because of the high recurrence rate in the treatment of Graves’ disease, it remains a problem to manage the disease effectively with drugs and avoid the recurrence. Graves’ Orbitopathy（GO）is also an autoimmune disorder and thyrotropin receptor（TSHR）is the most important autoantigen. Grading the activity and the severity of GO is fraught with difficulties; however, classifying patients into active/inactive GO categories is frequently possible and greatly facilitates decision-making. In 2008, the European Group on Graves’ Orbitopathy（EUGOGO）published the consensus statement on the management of GO. Patients with severe or active GO should be treated with intravenous glucocorticosteroids as the first-line treatment. Patients with active GO given radioiodine should be offered prophylactic steroid cover（commencing with 0.3-0.5mg of prednisone/kg/bw per day orally 1-3 days after radioiodine). The risk that about 15% patients may develop new eye disease or experience progressions of pre-existing GO is almost eliminated by giving a short course of oral glucocorticoids after radioiodine.
1700632539
1700632540
一、Graves病免疫异常的研究进展
1700632541
1700632542
（一）体液免疫
1700632543
1700632544
Graves病（GD）是一器官特异性自身免疫性疾病，存在有TSH受体抗体（TRAb)、甲状腺球蛋白抗体（TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb)、T3-Ab、T4-Ab、钾／碘同向转运体（symport）抗体、第二胶质成分（second colloid component）抗体、甲状腺生长刺激或抑制抗体等。其中以TRAb作为特征性的抗体，可作为GD的诊断、病情程度、预后的估计和停药的指标之一及治疗方式选择的参考。
1700632545
1700632546
（二）细胞免疫
1700632547
1700632548
GD是T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。Graves病时CD4+T细胞（辅助性T细胞）和CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）增多（也有研究发现CD8+T细胞并无增加），而抑制性T细胞下降。通过T－细胞抗原受体（T Cell Receptor, TCR)，CD8+T细胞识别结合于MHCⅠ类分子的抗原（大部分体细胞表达此抗原），CD4+T细胞识别结合于MHCⅡ类分子（仅存在于抗原提呈细胞，APC）的抗原（如GD时的表达于甲状腺滤泡细胞表面的TSH-R），T淋巴细胞对加工的抗原（抗原蛋白质的一部分）作出反应而被激活，T淋巴细胞激活产生细胞因子（如IL-2），刺激T淋巴细胞增殖，B淋巴细胞成熟及抗体产生。
1700632549
1700632550
诱发因素：病原体感染（如结肠耶和森菌）、应激、性激素及甲状腺内碘的水平等。
1700632551
1700632552
（三）细胞因子
1700632553
1700632554
细胞因子在GD发病中的作用尚未完全肯定。辅助性T细胞分Th1/Th2亚群，Th1以表达IL-2、IFN-r、TNF为主，Th2以表达IL-4、IL-5、IL-6为主，分别介导细胞免疫、体液免疫应答。IFN-r、TNF、IL-1可诱导甲状腺细胞表达MHCⅡ类抗原而使其成为抗原提呈细胞，参与甲状腺的免疫损伤过程。可溶性白介素2受体（sIL-2R）是淋巴细胞活化的标志，主要与GD的活动性相关。
1700632555
1700632556
（四）协同刺激因子
1700632557
1700632558
20世纪80年代以来，人们认识到T淋巴细胞的激活需接受双重信号，除TCR与MHC抗原复合物结合外，还需协同刺激信号参与，其中主要为B7-CD28/CTLA-4。CD28是一种存在于T细胞表面的跨膜糖蛋白，几乎表达于所有CD4+T细胞和大多数CD8+T细胞。CD28分子的传递信号启动了抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC）上的B7分子与T细胞上的CD28分子可互为配体—受体相结合而相互作用，这是APC提呈特异性抗原最大限度活化T细胞所不可缺少的。由CD28介导的辅助刺激途径具有如下功能：分泌细胞因子B7分子或抗CD28单克隆抗体与CD28的相互作用，使Th1细胞分泌高水平的IL-2，IL-6，IFN-γ，GGM-CSF及TNF-α，使Th2细胞分泌较多的IL4，IL-5和IL-10等，并可使细胞表面细胞因子受体的表达增多。CTLA-4只表达于激活的CD4+、CD8+T淋巴细胞表面，并且表达量只有CD28的2％～3％，但与B7的亲合力较CD28与B7的亲合力高出20～150倍。研究发现，CTLA-4通过其抗体，与第二抗体交联或固定成串珠状来抑制T细胞的活化，提高抗原特异性的凋亡，并抑制Th1和Th2细胞因子的产生，因此在正常T淋巴细胞增殖、活化中起着重要的抑制作用，即下调T细胞活化状态。目前认为，CD28和CT-LA4是一对具有正负调节功能的重要共刺激分子，在激活的B细胞等APC表达高水平B7分子时，B7/CD28信号传递途径占优势，B细胞被激活后，分泌IL-2等细胞因子并增殖、分化为效应细胞，大量激活T细胞，激活的T细胞大量表达CTLA4和CD28，而CTLA4与CD28竞争性结合B7分子，抑制T细胞从G1期进入S期，抑制IL-2转录因子的活性，继而下调或终止T细胞的反应。CD28分子的信号转导可导致T细胞扩大增殖和IL-2的产生，活化的T细胞及其分泌的细胞因子可诱导甲状腺上皮细胞表达HLA-Ⅱ类抗原，变成抗原提呈细胞，进一步增强自身免疫性反应，且引起抗凋亡因子Bcl的表达，而Bcl过量表达能抑制T细胞的正常凋亡。CTLA-4被认为是T细胞活化的负性调节剂，抑制TCR和CD28介导的IL-2等细胞因子的产生。
1700632559
1700632560
二、Graves病和感染——卫生假说（hygiene hypothesis)
[
上一页 ]
[ :1.700632511e+09 ]
[
下一页 ]