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诱发因素：病原体感染（如结肠耶和森菌）、应激、性激素及甲状腺内碘的水平等。
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（三）细胞因子
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细胞因子在GD发病中的作用尚未完全肯定。辅助性T细胞分Th1/Th2亚群，Th1以表达IL-2、IFN-r、TNF为主，Th2以表达IL-4、IL-5、IL-6为主，分别介导细胞免疫、体液免疫应答。IFN-r、TNF、IL-1可诱导甲状腺细胞表达MHCⅡ类抗原而使其成为抗原提呈细胞，参与甲状腺的免疫损伤过程。可溶性白介素2受体（sIL-2R）是淋巴细胞活化的标志，主要与GD的活动性相关。
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（四）协同刺激因子
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20世纪80年代以来，人们认识到T淋巴细胞的激活需接受双重信号，除TCR与MHC抗原复合物结合外，还需协同刺激信号参与，其中主要为B7-CD28/CTLA-4。CD28是一种存在于T细胞表面的跨膜糖蛋白，几乎表达于所有CD4+T细胞和大多数CD8+T细胞。CD28分子的传递信号启动了抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC）上的B7分子与T细胞上的CD28分子可互为配体—受体相结合而相互作用，这是APC提呈特异性抗原最大限度活化T细胞所不可缺少的。由CD28介导的辅助刺激途径具有如下功能：分泌细胞因子B7分子或抗CD28单克隆抗体与CD28的相互作用，使Th1细胞分泌高水平的IL-2，IL-6，IFN-γ，GGM-CSF及TNF-α，使Th2细胞分泌较多的IL4，IL-5和IL-10等，并可使细胞表面细胞因子受体的表达增多。CTLA-4只表达于激活的CD4+、CD8+T淋巴细胞表面，并且表达量只有CD28的2％～3％，但与B7的亲合力较CD28与B7的亲合力高出20～150倍。研究发现，CTLA-4通过其抗体，与第二抗体交联或固定成串珠状来抑制T细胞的活化，提高抗原特异性的凋亡，并抑制Th1和Th2细胞因子的产生，因此在正常T淋巴细胞增殖、活化中起着重要的抑制作用，即下调T细胞活化状态。目前认为，CD28和CT-LA4是一对具有正负调节功能的重要共刺激分子，在激活的B细胞等APC表达高水平B7分子时，B7/CD28信号传递途径占优势，B细胞被激活后，分泌IL-2等细胞因子并增殖、分化为效应细胞，大量激活T细胞，激活的T细胞大量表达CTLA4和CD28，而CTLA4与CD28竞争性结合B7分子，抑制T细胞从G1期进入S期，抑制IL-2转录因子的活性，继而下调或终止T细胞的反应。CD28分子的信号转导可导致T细胞扩大增殖和IL-2的产生，活化的T细胞及其分泌的细胞因子可诱导甲状腺上皮细胞表达HLA-Ⅱ类抗原，变成抗原提呈细胞，进一步增强自身免疫性反应，且引起抗凋亡因子Bcl的表达，而Bcl过量表达能抑制T细胞的正常凋亡。CTLA-4被认为是T细胞活化的负性调节剂，抑制TCR和CD28介导的IL-2等细胞因子的产生。
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二、Graves病和感染——卫生假说（hygiene hypothesis)
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卫生假说认为多次接触不同感染使免疫系统能够更好的控制自身免疫反应。因此，生活条件改善，感染机会减少，可使自身免疫性疾病的发病风险增高。在经过免疫的Graves病小鼠模型中，卡介苗感染可使甲状腺功能亢进的发生机会减少，这与多项研究的结果相一致。Kondrashova等近期发表了一项流行病学研究结果，对象为两组遗传背景相似、生活地域相近的儿童，芬兰组生活富裕，俄罗斯组经济状况较差。他们发现，在经济状况较差的群体中，甲状腺自身抗体的发生率要低很多，而该抗体是未来发生Graves病的标记。这些资料与假设相符，即多次感染使儿童接触多种外部抗原，可防止甲状腺自身免疫的发生。当然他们的结论也存在若干问题，如两组研究对象的碘摄入状态未经核实。但这些分析的结果确实与卫生假说一致，说明感染次数减少可能会降低免疫系统防止发生自身免疫反应的能力。在这方面，Toll样受体（TLR）的作用对于深入研究可能是一个重要的领域。TLR能识别与病原体相关的分子结构，它们的参与可激活天然免疫系统。这可为免疫训练提供一条共同的途径。缺乏这种训练可能导致自身免疫细胞的异常激活。感染是Graves病的中介因子还是抑制因子仍无定论，还需要进一步研究探讨。
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三、TRAb的临床意义
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（一）TRAb的命名
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TRAb是一类多克隆抗体，按照测定方法的不同而有不同的命名（表5-1）。
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表5-1 TSH受体抗体的命名
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（二）TRAb在GD诊断中的价值
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在初诊GD, 75％～100％的病人中存在有TRAb, 其中TSAb的阳性率较高（85％～100％），TBII的阳性率略低（75％～96％）。用目前的测定方法，GD诊断时TRAb的阳性率在90％左右（国外，国内约75％）。由于TRAb是GD的特异性抗体，因此，在单结节或多结节性毒性甲状腺肿的患者中，TRAb阳性提示合并有GD（这种情况在轻度缺碘地区较常见）。但也有报道，15％～33％的无痛性甲状腺炎TSAb或TBⅡ阳性。
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（三）TRAb可作为病情轻重的指标
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一般认为，TRAb的水平与以血清甲状腺激素估计的甲亢病情程度平行，反映了甲状腺内炎症性自身免疫的程度和病程。而且有研究发现，在未治疗的GD患者，TRAb水平与甲状腺大小是一致的，而甲状腺生长刺激免疫球蛋白是否与自身免疫性甲状腺肿大有关仍未得到证实。
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（四）TRAb有助于预测预后
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TRAb的水平是否能预测预后？已报道的研究结果有争议，认为需要多种因素如年龄、甲状腺大小、甲亢的严重程度、尿碘的排泄率等结合，加以综合考虑。Vitti等的研究发现：甲状腺＜40ml及TBII≤30U/L的患者在抗甲状腺药物（ATD）治疗12～24个月后有45％的患者可获得5年的缓解，而甲状腺＞70ml及TBI＞30U/L者，5年缓解率仅10％。
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1．TRAb与抗甲状腺药物（antithyroid drug, ATD）治疗后复发
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TRAb阳性是易于复发的指标。有研究发现，ATD治疗后12个月调查，TBII阳性者62％复发，而TBII阴性者仅27％复发。18个月后前者的复发率升至83％，而后者为30％。另有报道显示，治疗后TSAb转阴较快者复发率相对较低。一组病人每3个月检测TSAb, 至阴性后停ATD, 该组病人的平均用药时间为9个月（3～18个月），复发率为41％。而治疗18个月后TSAb仍阳性者的复发率为92％。疗程结束后TRAb转阴可使复发的危险性减少65％（与TRAb阳性者对照）。提示TRAb可作为预后估计及停药的指标之一。也有不同的研究指出，疗程结束时TRAb阴性与预后关联差，25％～40％的患者仍有复发。
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2．TRAb与同位素治疗
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治疗前的TRAb水平与同位素治疗的预后有关。同位素治疗后的甲状腺缩小与治疗前TRAb水平呈负相关，而且，治疗后的甲亢持续或复发与治疗前较高的TRAb滴度有关。治疗前的高TRAb水平似与患者对同位素治疗的抵抗有关。这可能是因为131I代谢加快或是因凋亡减少和甲状腺组织再生增强有关。
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四、抗甲状腺药物治疗
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（一）ATD与甲状腺素联合应用的价值是否减少复发率
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