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1700632778 1.阿伦膦酸盐
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1700632780 阿伦膦酸盐是美国最早批准用于防治PMOP的含氮二膦酸盐。Liberman等的Ⅲ期临床研究表明,994例PMOP患者随机分组分别给予阿伦膦酸盐5mg/d、10mg/d 3年或者20mg/d2年加5mg/d 1年后发现,治疗组较对照组总的椎体骨折发生率减少48%(P=0.03)。FIT研究包括两部分,2027例已有椎体骨折的患者随机分组分别给予阿伦膦酸盐5mg/d、10mg/d和安慰剂对照,3年后发现阿伦膦酸盐治疗组新的椎体骨折发生率较安慰剂组减少47%(P<0.001),2个以上椎体骨折的发生率减少90%(P<0.001),有症状的骨折减少55%(P<0.001); 另外1631例既往无椎体骨折的PMOP女性根据股骨颈T-值分为-1.6~-2.0,-2.0~-2.5和<-2.5组,每日予以阿伦膦酸盐治疗4年后,T-值<-2.5组髋骨折发生的危险性下降56%,其余两组则没有明显统计学差异。11项研究荟萃分析表明阿伦膦酸盐提高椎骨BMD7%~8%,提高髋骨BMD5%。
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1700632782 由于阿伦膦酸盐治疗的主要不良反应为上消化道不适,因此提出了每周1次用药减少胃肠道不良事件发生。Schnitzer等进行多中心,随机对照实验表明每周35mg预防OP和每周70mg治疗OP在提高BMD和抑制骨转换方面的疗效与每天1次相同,1258例OP患者随机分组给予阿伦膦酸盐10mg/d、35mgBIW、70mg QW口服1年后观察各组骨吸收生化标志尿N-末端肽(尿NTX)都较对照组减少60%~70%(P<0.001),骨形成标志骨特异性碱性磷酸酶(alkaline phpsphatase, ALP)减少40%~50%(P<0.001)。应用每周1次服药方法患者的依从性和耐受性都有了明显的提高。
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1700632784 有关阿伦膦酸盐长期治疗有效性和耐受性的研究,Bone等将前面的Ⅲ期临床实验247例患者延长到10年,结果显示阿伦膦酸盐使患者腰椎、股骨大转子、股骨颈等部位BMD缓慢持续增加,口服10mg/d患者10年时腰椎BMD较基线值平均增加13.7%,股骨大转子BMD增加10.3%。延长FIT研究长达10年的结果显示,与停止阿伦膦酸盐治疗组相比,继续接受阿伦膦酸盐治疗组髋部BMD和脊柱BMD都较高,骨转换生化标志ALP和尿NTX保持稳定,持续在正常水平,而停止治疗组ALP和尿NTX升高。两项长期研究均没有引起纤维性骨炎,骨矿化异常等不良事件。阿伦膦酸盐还能改善骨结构,在FIT长期延长研究中,部分病人在阿伦膦酸盐治疗10年后接受了骨活检结果显示骨骼形态保持正常。
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1700632786 2.利塞膦酸盐
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1700632788 利塞膦酸盐减少骨折最著名的两项研究为VERT研究和HIP研究。VERT研究包括美国、澳大利亚和欧洲两个大的随机对照试点,纳入标准为严重OP的绝经后妇女(包括2个及以上椎体骨折,或T-值≤-2.0伴1个椎体骨折)。共有3684例患者随机分组给予利塞膦酸盐2.5mg/d、5mg/d和安慰剂对照,同时补充钙和维生素D, 1年后因发现2.5mg/d组BMD增加较5mg/d明显少而改为5mg/d继续治疗。3年后在美国进行的试验表明利塞膦酸盐5mg/d组椎体骨折较对照组减少41%(P=0.003),非椎体骨折减少39%(p=0.02); 在澳大利亚和欧洲进行的试验表明新的椎体骨折发生减少49%(P<0.001),非椎体骨折的减少无统计学意义。两个试验都没有明显减少髋骨骨折的发生。
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1700632790 HIP研究观察利塞膦酸盐治疗老年绝经后女性OP患者髋骨骨折的疗效(分为70~79岁,≥80岁两个年龄组),每个年龄组都随机分组给予利塞膦酸盐2.5mg/d、5mg/d和安慰剂对照,3年后70~79岁年龄组髋骨骨折减少40%(P=0.009),≥80岁年龄组髋骨骨折无明显减少。
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1700632792 同样,利塞膦酸盐的主要不良反应为上消化道事件,Brown等比较每周1次和每日一次治疗OP的疗效,发现35mg/wk、70mg/wk与5mg/d在增加腰椎BMD和减少骨转换生化标志方面相同。所以每周一次口服利塞膦酸盐35mg同样被美国FDA批准用于防治OP。
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1700632794 3.伊班膦酸盐
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1700632796 伊班膦酸盐有每日、每月口服以及每季静脉给药三种方法,它是目前防治OP效力最高的二膦酸盐,分别是利塞膦酸盐的2倍,阿伦膦酸盐的10倍。关于二膦酸盐类药物的用药间隔可以每周一次或每月一次甚至每季一次的原因尚不完全清楚,动物实验表明膦酸盐疗效与药物累积量的关系比与用药频率之间的关系更为密切,而在鼠类实验中发现伊班膦酸盐的半衰期可以长达440~500d, 所以伊班膦酸盐可以每月或每季给药。
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1700632798 BONE研究有2946例任一椎骨T-值≤-2.0的PMOP患者参加,随机分组给予伊班膦酸盐2.5mg/d、每3个月服药20mg隔天1次×12次(即每3个月前24d服药,共服12次)及安慰剂对照,同时补充钙和维生素D。3年后发现2.5mg/d组和周期用药组的骨折发生率分别减少了52%和50%(P<0.001VS对照组),两组发生椎体骨折的危险性下降分别为-49%(P=0.012)和-48%(P=0.014),每日服药、周期服药以及对照组腰椎BMD增加分别为6.5%、5.7%、1.3%(P<0.001VS对照组),髋骨BMD增加分别为3.4%、2.9%、-0.7%(P<0.001)。
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1700632800 MOBILE研究共有1609例PMOP患者参加,随机分组给予伊班膦酸盐2.5mg/d,每月50/50mg(连续两天,每天50mg),每月100mg一次服用以及150mg一次服用,治疗1年后每月一次服用150mg组腰椎BMD增加水平较伊班膦酸盐2.5mg/d治疗组高,分别为4.9%和3.9%(P=0.002),两组药物相关性副作用相同分别为22.5%和22.8%。
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1700632802 Recker等最初进行的静脉伊班膦酸盐用药研究,每3个月15~30s内静脉快速注射伊班膦酸盐0.5mg或1mg,3年后发现没有明显减少骨折发生(0.5mg,1mg,安慰剂组分别为8.7%,8.2%,10.7%),腰椎BMD较对照组略有增加但是没有统计学意义。Adami等进行的研究则,每3个,月静脉注射伊班膦酸盐1mg或2mg,1年后发现疗效具有明显的剂量依赖关系,2mg组腰椎BMD增加水平比1mg组明显(分别为5.0%和2.8%,P<0.001),降低骨吸收生化标志血C-端肽(CTX)也更明显(-62.5%和-61.0%,P<0.002),该结果说明Recker等0.5mg、1mg的伊班膦酸盐未达到最佳治疗剂量。所以2006年1月美国FDA批准每3个月一次静脉快速注射(15~30s)伊班膦酸盐3mg用于治疗PMOP。
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1700632804 有关三种二膦酸盐之间疗效的比较,观察终点应为减少骨折发生率,但是因为以骨折事件为终点需要样本量大观察时间长,所以很多研究都是以BMD、骨转换生化标志作为反映骨折的观察指标。Rosen等最近报道比较阿伦膦酸盐70mg/wk和利塞膦酸盐35mg/wk治疗PMOP的疗效,1年后发现阿伦膦酸盐提高股骨大转子BMD明显高于利塞膦酸盐(分别为3.4%和2.1%,P<0.001)。但是现有研究结果关于BMD增加量和骨折发生率减少之间的相关性存在争论,有部分研究表明BMD增加越多减少骨折越明显,Guyatt等8项荟萃分析结论为腰椎BMD增加与椎骨骨折之间存在明显相关性,与非椎体骨折之间则没有此相关性。Lindsay在美国骨骼和矿物质研究年会上提出利塞膦酸盐治疗期间,有/无发生脆性骨折患者之间腰椎和股骨颈BMD变化没有差异。所以BMD作为评估治疗OP疗效的指标有待进一步确认,而其他的生化指标也没能证明能够准确反映骨折的发生率。
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1700632806 为减少消化道反应以及增加药物吸收率,二膦酸盐需要清晨空腹200ml清水送服,服后保持直立位30~60min以上,服用阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐30min内,伊班膦酸盐60min内不能进食其他食物、药物和饮料(清水除外)。二膦酸引起骨坏死的报道在近几年逐渐增多,主要见于肿瘤骨转移患者静脉应用二膦酸所引起,这需要引起关注。
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1700632808 (三)雌激素及其受体调节剂
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1700632810 目前大部分研究证明,雌激素只有预防而没有治疗PMOP的作用。雌激素替代治疗增加乳腺癌、子宫内膜癌、肺动脉栓塞、深静脉血栓、中风等危险,虽然以往大家都认为雌激素具有心血管保护作用,但是HERS和HERSⅡ两项大的研究没有证明其心血管益处,相反却增加了心血管事件。所以雌激素替代已经不被推荐用来预防心血管事件。目前雌激素替代治疗用于更年期症状明显,低骨量以及有骨质疏松症高危因素者,建议短期使用激素替代治疗待症状消失后,换用其他药物。
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1700632812 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)为人工合成的非激素类药物,可以与雌激素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体,在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗PMOP的SERMs制剂,它对骨、脂肪代谢具有雌激素激活作用,而对乳腺和子宫内膜则具有雌激素拮抗作用。MORE研究是一项大规模多中心双盲安慰剂对照研究,有25个国家180个中心7705例PMOP患者参加,分成两个亚组,第一个亚组为腰椎或股骨颈的T-值<-2.5,第二个亚组包括:BMD降低合并≥1个中重度或≥2个轻度椎体骨折;≥2个椎体骨折(不论BMD是否降低)。随机分组给予雷洛昔芬60mg/d、120mg/d以及安慰剂对照,研究进行了3年,并延长了1年(CORE研究)。3年研究结果显示雷洛昔芬治疗组椎体骨折的危险性都有明显降低(60mg/d: RR, 0.7; 120mg/d: RR, 0.5)。第二个亚组120mg/d组椎体骨折发生率较60mg/d组低(分别为10.7%和14.7%,P=0.02)。延长1年的CORE研究发现椎体骨折的危险性继续降低,第4年60mg/d组降低新的椎体骨折发生率为39%,4年累积RR为0.64,120mg/d组的累积RR为0.57。以上两个研究都没有明显降低非椎体骨折的发生率,对此提出的解释为雷洛昔芬可能选择作用于松质骨而对皮质骨的作用较弱。
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1700632814 雷洛昔芬同时降低了乳腺癌的发生率,5213例继续服用雷洛昔芬的CORE研究结果显示乳腺癌的危险性降低了69%(RR, 0.31)。最新STAR研究比较雷洛昔芬与它莫西芬(tamoxifen, 另一SERMs制剂,用于治疗早期和晚期乳腺癌)降低乳腺癌的危险性相同。雷洛昔芬治疗OP同时降低了乳腺癌风险,但是静脉血栓性疾病如深静脉血栓、肺动脉栓塞、视网膜静脉血栓形成等的风险增加了3倍(RR, 0.31),潮红等绝经期等症状也有所增加。
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1700632816 组织选择性雌激素活性调节剂(selective tissue estrogen activity regulators, STEARs)——替勃龙(tibolone)对不同组织产生不同的作用,有预防绝经后妇女骨质丢失和减轻绝经期症状的作用,但对乳腺和子宫内膜无刺激作用。Gompel等报道替勃龙可以减少乳腺癌的危险,但是Beral等研究发现又发现其增加乳腺癌风险,所以替勃龙的安全性以及疗效还需要进一步临床验证。
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1700632818 (四)降钙素
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1700632820 降钙素是由甲状腺C细胞分泌的一种多肽类激素,作用于破骨细胞受体之后抑制其活性,并抑制大单核细胞转变为破骨细胞,从而抑制骨吸收。因降钙素口服后迅速在消化道内降解,所以目前用于治疗OP的降钙素为鲑降钙素鼻内喷雾。Overgaard等进行的随机对照双盲试验将208例PMOP分组给予50IU/d、100IU/d、200IU/d以及安慰剂对照,2年后观察结果为降钙素治疗组总椎体骨折和非椎体骨折的发生数减少70%(P<0.05)。Chesnut等进行了更大样本的研究,有1255例PMOP参加历时5年,分为鲑降钙素100IU/d、200IU/d、400IU/d以及安慰剂对照4组,结果显示200IU/d组椎体骨折较安慰剂组减少了33%(RR, 0.67; P=0.03),非椎体骨折则没有明显差别,但是因为该项研究没有完全做到双盲,只有30%的研究对象完成了整个研究,所以产生了较大的偏倚。美国FDA批准降钙素主要用于治疗绝经5年以上的OP患者,通常剂量为每日鼻内喷雾200IU, 降钙素长效口服制剂尚在研究之中。
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1700632822 (五)甲状旁腺素(PTH)
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1700632824 Selye等70多年前第一次报道PTH可以诱导骨合成代谢。临床观察也发现原发性甲旁亢患者有放射学上可见的骨质损害不到2%,而且损害主要表现为皮质骨的丢失,骨小梁BMD值与同性别年龄正常对照者接近。Rubin等研究也表明原发性甲旁亢患者长期高PTH水平同时激活成骨细胞加强骨合成和破骨细胞增加骨吸收,总的结果则对骨的某些部位(如骨小梁)有益。以上临床经验提示如果能够控制皮质骨丢失而保留合成代谢作用,那么PTH就可以用于治疗OP患者增加骨的合成。已有大量动物和临床研究均证实PTH以及PTH的活性肽片段包括PTH(1~84)、PTH(1~34)——特立帕肽每天一次注射能增加骨合成代谢防治OP。
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1700632826 细胞水平研究表明,成骨细胞表达PTH/PTHrP(PTH相关肽)受体,当PTH与该受体结合后可以通过以下途径增加活化的成骨细胞数量:刺激骨原细胞转化为成骨细胞、促进成骨细胞DNA合成、促进骨衬细胞转化为成骨细胞并抑制成骨细胞凋亡。Bellido等研究提示PTH抑制成骨细胞凋亡可能通过转录因子RUNX2(成骨细胞分化所必需)实现,PTH每天注射一次增加RUNX2水平促进成骨细胞分化抑制凋亡。此外,每天一次PTH注射还能刺激局部IGF-I(胰岛素样生长因子-I)表达,促进成骨细胞增殖和分化。PTH同时增加骨的合成和吸收,只有骨合成超过骨吸收,PTH的净效应才表现为促进骨合成。研究表明这是通过调整RANK-L及其受体途径与护骨素之间的平衡实现。RANK-L为破骨细胞生成的主要调节剂,护骨素则为RANK-L天然抑制剂,当长期持续PTH注射后刺激RANK-L表达并抑制护骨素表达,而当每天一次周期给药后该效应则是短暂的,骨吸收被控制,所以骨合成超过骨吸收。
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