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临床研究也证明PTH提高骨BMD, 增加骨合成和吸收代谢的生化标志。多中心Ⅱ期临床试验表明217例PMOP患者PTH（1～84)100μg/d治疗1年后，腰椎BMD增加7％。大样本Ⅲ期临床试验有1637例PMOP参加，随机分组每天注射特立帕肽20μg/d、40μg/d和安慰剂对照，19个月后发现腰椎BMD增加10％～14％同时PTH加强骨骼质量减少骨折发生。临床试验表明骨合成生化标志ALP、PINP（Ⅰ型胶，原N端肽）等在给药短期（3个月内）即快速增加，而骨吸收生化标志到6个月后增加，以后两者持续在一个高水平，但是平衡有利于骨合成方面，结果表现为BMD持续线性升高。McClung等比较予特立帕肽20μg/d和阿伦膦酸盐10mg/d治疗PMOP患者不同疗效，发现两者骨合成和吸收的生化标志正好相反，特立帕肽组明显升高，阿伦膦酸盐组则明显降低；特立帕肽组椎骨BMD增加较阿伦膦酸盐组明显（P＜0.01），股骨颈皮质BMD值则有所降低，其余部位两者BMD增加值相当。
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（六）其他药物
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1．氟化物
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氟化物作用机制尚不清楚，其可能可以促进新骨形成，并增加BMC。对于PMOP应用氟化物后可明显提高BMC值。目前应用于临床的有氟化钠和一氟膦酸盐（特乐定），后者每片相当于含氟元素5mg和钙元素150mg。长期应用氟化物虽然可使BMC增加，但骨的强度和其他生物质量却下降，这可能与氟化物结合到羟磷石灰结晶有关。
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2．依普拉芬（ipriflavone)
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依普拉芬是一种人工合成的异黄酮类衍化物，可增强雌激素的作用，刺激骨形成，调节骨吸收过程，抑制破骨细胞活性。有研究报道依普拉芬用于PMOP治疗有较明显的效果。
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3．维生素K
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维生素K是一类脂溶性维生素。骨钙素在形成过程中需要维生素K的参与。同时维生素K还可以促进成骨细胞的矿化反应，抑制骨吸收因子的合成和骨吸收过程，同时刺激骨胶原合成，有利于骨形成。Yonemura等报道应用维生素K215mg每日3次，对于慢性肾炎应用糖皮质激素引起的骨丢失有预防作用。目前临床上对于维生素K1注射液和维生素K3片剂治疗骨质疏松的用量和疗效仍有待于进一步确定。
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4．锶盐
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临床应用锶盐治疗各种骨质疏松已有10多年的历史，其疗效与治疗剂量相关。大剂量锶盐可促进维生素D的合成和骨矿化；短期小剂量可抑制破骨细胞活性；长期治疗能刺激骨形成，增加骨形成单位和BMC。
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（七）药物的联合治疗
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有关两种抑制骨吸收药物联合应用的基本一致意见为它们虽然进一步增加BMD, 骨转换的生物学标志也进一步下降，但是没有减少骨折的发生率，而且病人的耐受性和依从性下降，长期骨转化过渡抑制也降低了骨强度。所以除了PMOP高危人群应用小剂量雌激素减轻绝经期症状或SERMs防治乳腺癌联合二膦酸盐提高BMD之外，不推荐其他两种抑制骨吸收药物的联合应用。
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另一联合应用方案为PTH与抑制骨吸收药物联合，理论上既增加骨合成又抑制骨吸收，但是目前还存在许多问题，比如PTH该与哪种抑制骨吸收药物合用，它们之间该以怎样的给药顺序等等。Black等和Finkelstein等同时联合应用PTH和阿伦膦酸盐发现阿伦膦酸盐减弱PTH增加骨合成代谢的效应。更有学者提出PTH增加骨合成必须同时激活骨吸收。Ettinger等则先给予阿伦膦酸盐或雷洛昔芬治疗18个月后停用即予特立帕肽治疗，生化标志显示PTH的合成效应没有被阿伦膦酸盐或雷洛昔芬减弱，但是没有证明进一步减少骨折。
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（八）ADFR治疗
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ADFR是activation（活化激活骨重建）、depress（抑制骨吸收）、free（解除，即在无干扰下进行新骨形成）、repeat（重复上述过程）的缩写，即通过外来药物干预达到骨重建的重循环同步。在此基础上使骨代谢过程在人为干预下取得最大的疗效。
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其具体药物主要包括：①激活剂，主要有电刺激、激素或药物，如PTH、甲状腺激素、生长激素和二膦酸盐（间接增加内源性PTH分泌）。在一定条件下维生素D也作为一种骨代谢的激动剂。②抑制剂，如降钙素、二膦酸盐，这类药物都能降低破骨细胞活性。③解除期，指抑制作用消失后至新的骨重建循环开始之间的时期，一般需2～4个月。在这段时间中除了补充钙剂外不需任何药物。④重复上述过程。目前对重新启动新的骨重建循环的时间点和药物选择仍存在不同意见。
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常用药物有1a-(OH)D3、鳗鱼降钙素（eel calcitonin, eel CT)、二膦酸盐（如羟基二磷酸乙酯，ethyl hydroxydiphosphorate, EHDP）、生长激素（growth hormone, GH)、无机磷酸盐等。其具体实施方案参考表5-5。
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表5-5 ADFR治疗方案
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四、总 结
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OP的预防可通过筛查高危人群、改善饮食结构、适当运动等方式实现。在OP临床治疗中，补充钙和维生素D是基本措施，在用其他药物治疗同时更需要注意钙和维生素D的补充。二膦酸盐、SERMs、降钙素都被临床资料证明能够降低OP骨折发生率（各种防治OP药物的适应证、常规推荐剂量具体见表5-6）。二膦酸盐是防治OP的一线药物，每周1次、每月1次或静脉给药方法可以减少上消化道反应、增加了依从性和耐受性，用二膦酸盐治疗OP还需要注意下颌骨坏死问题；SERMs减少PMOP骨折的同时降低了乳腺癌风险，却提高了静脉栓塞的风险，所以近期有血栓栓塞病史者禁用。PTH是目前唯一能够增加骨合成代谢的药物，每天皮下注射一次PTH能够增加BMD, 减少骨折，所以有人想象是否可以用钙离子受体抑制剂促进内源性PTH合成以增加骨合成或者发现一种PTH的类似物可以增加骨合成却不增加骨吸收，而有关PTH与各种药物的联合治疗还有待进一步研究。
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表3 各种防治OP药物的用法及常规推荐剂量
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【思考题】