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多因素遗传，白人HLA DRW3、DRW及DR3、DR4频率增加；我国1型DM HLADR3频率也增加。澳大利亚发现了一个可激发1型DM的发病基因，定位于染色体29。美国ADA报告DM儿童的同胞中约10％可能在50岁左右发病。
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目前通过全基因组扫描，发现至少20个T1DM易感基因位点，已知有VitD受体（VDR）基因、白细胞介素－6(IL-6)基因、IL-12β、淋巴酪氨酸磷酸酶（LYP）基因、PTPN22、小泛素样修饰分子（SUMO)－4基因、转录调控因子T-bet基因等。易感基因只能解释部分T1DM家族聚集性，易感基因只能赋予个体对该病的易感性，其发病率常依赖于多个基因的共同参与及环境因素的影响。
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对家族资料基因组筛查表明，10个不同染色体上至少17个位点（染色体片段）与1型DM的遗传易感性有关。这些染色体片段10分摩尔大小。在对1型DM全基因组随机化标记的蛋白质组分分析中，通过已识别的蛋白基因的定位图，可以肯定地识别较大染色体片段上的有关基因，这比分子遗传学分析速度快且经济。
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丹麦的Pociot提出非HLA基因对1型DM的重要性，认为非HLA基因综合作用相当于甚至超过组织相容性复合体（MHC）基因。在10个染色体上，至少已发现17个非MHC位点与1型DM易感性有关。
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2．自身免疫
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利用白细胞介素2（IL-2）和白细胞介素6（IL-6）细胞株检测1型DM患者单个核细胞体外诱生IL-2和IL-6的能力，见到IL-2水平显著降低，IL-6水平明显增高，说明免疫功能紊乱和淋巴细胞参与发病。此外，还可在患者血清中测得下述抗体：①胰岛细胞抗体（ICA); ②补体结合性ICA（CF-ICA); ③胰岛素抗体（AIA); ④胰岛素受体抗体；⑤谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体，抗GAD与ICA、AIA三者同为直接B细胞免疫学标志。
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英国剑桥大学Cooke医师报告CD4、CD8淋巴细胞和巨噬细胞均参与T1DM的病理进程。DM鼠的研究表明：致病性CD4细胞系Th1表型，CD4Th1淋巴细胞促进细胞介导的细胞毒性反应，从而引起胰岛细胞的损害而导致DM。
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3．病毒感染
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腮腺炎、柯萨奇B4、风疹、水痘、传染性单核细胞增多症。脑心肌炎及肠呼吸道病毒等均可引起胰岛感染，使胰岛细胞受损、坏死而引起1型DM, 各种病毒感染后至发病的潜伏期差异甚大。
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4．近有报道黏附分子有对免疫活性细胞的归巢、迁移、刺激信号的传递作用，参与T1DM的发病。
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（二）2型糖尿病
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1．遗传因素
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90％以上有遗传因素，可能发生在第11对染色体上，导致产生异常的胰岛细胞而合成异常的胰岛素原。已发现8个家系，其中3个有异常的胰岛素原，为常染色体显性遗传，多基因，有不同的外显率，同卵孪生儿共显率达90％以上。
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胰岛素作用的遗传缺陷所致的2型DM, 主要为胰岛素受体基因异常。其共同特点为：①明显的胰岛素抵抗；②糖尿病程度不重；③常伴黑棘皮病。
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现就胰岛素受体基因突变的可能分子机制和其与胰岛素抵抗、2型糖尿病之间关系介绍如下。
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（1）胰岛素受体基因突变的可能分子机制：胰岛素受体（INSR）是细胞表面的一种糖蛋白，由两个α亚单位和两个β亚单位所构成的异四聚体。编码人胰岛素受体的基因位于第19对染色体断臂的末端，为一系列重复的核苷酸序列，全长超过150kb。胰岛素与位于膜外的α亚单位结合后的信息，通过跨膜的β亚单位传到膜内，引起受体及其底物发生一系列的磷酸化反应而介导胰岛素生物效应的发挥。根据胰岛素受体功能的损伤机制可将胰岛素受体基因分为5种类型。
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1）突变抑制受体的生物合成：这可能由于形成了成熟前链终止密码导致INSR基因完成全部或部分缺失，从而降低了mRNA的表达使INSR的生物合成受到抑制。
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2）突变削弱受体向膜的转运：这可能由于突变干扰了受体分子折叠成正常构象，抑制了受体从内质网和高尔基体向胞膜的转运而使得细胞表面受体数目减少。
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3）突变降低受体与胰岛素的亲和力：这可能由于与胰岛素高亲和力的INSR基因第2外显子区和α亚单位N末端的突变使突变受体与胰岛素的亲和力下降。
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4）突变抑制受体酪氨酸激酶的活性：这可能由于突变与正常受体竞争底物，使杂合的突变受体酪氨酸激酶的活性异常，同时，一些发生在酪氨酸激酶区保守序列上的突变也会明显抑制酪氨酸激酶的活性。
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5）突变加速受体的降解：有Lys（赖氨酸）460→Glu（谷氨酸），Asn（天冬氨酸）462→Ser（丝氨酸）两种类型报告。这可能由于这些突变使核内体腔难以维持酸性pH值，胰岛素不易从受体上解离，使受体的降解占优势，从而影响了受体的再利用。
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迄今，已有40余种胰岛素受体基因的突变被鉴定。
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（2）胰岛素受体基因突变与胰岛素抵抗及2型糖尿病的关系：胰岛素受体基因突变可以通过减少细胞表面INSR数目或者削弱INSR的正常功能而导致胰岛素抵抗。其具体的分子机制如前所述。
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1997年ADA糖尿病分型中的2型糖尿病，是一异质性疾病，胰岛素作用遗传缺陷、β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个重要特征，对于2型糖尿病高发人群的长期研究表明，胰岛素抵抗先于糖尿病发生，胰岛素抵抗与2型糖尿病的密切联系，使INSR基因成为重要的糖尿病候选基因。
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O’rahill等应用单链构象多态性（SSCP）分析技术对30例2型糖尿病患者的酪氨酸激酶分区进行筛选，发现2例有突变序列Lys（赖氨酸）1068→Glu1068（谷氨酸）及Val1985→Met1985其中前者可抑制受体酪氨酸激酶功能。Cocozza等采用变性凝胶电泳（DGGE）技术筛查了103例2，型糖尿病，也发现了1例酪氨酸激酶区的基因突变Gln1152→Arg1152。Odawara等也在1例胰岛素抵抗的患者中发现了INSR基因突变Gly996→Val996。由于SSCP、DGGE等分子扫描技术阳性率约为80％～90％故有假阴性的可能。1995年Massham等对51例日本2型糖尿病患者INSR基因内的22个外显，子做了克隆分析，发现了4例突变。Tayllor认为1％～10％的2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发生与INSR基因突变有关。
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