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2）突变削弱受体向膜的转运：这可能由于突变干扰了受体分子折叠成正常构象，抑制了受体从内质网和高尔基体向胞膜的转运而使得细胞表面受体数目减少。
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3）突变降低受体与胰岛素的亲和力：这可能由于与胰岛素高亲和力的INSR基因第2外显子区和α亚单位N末端的突变使突变受体与胰岛素的亲和力下降。
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4）突变抑制受体酪氨酸激酶的活性：这可能由于突变与正常受体竞争底物，使杂合的突变受体酪氨酸激酶的活性异常，同时，一些发生在酪氨酸激酶区保守序列上的突变也会明显抑制酪氨酸激酶的活性。
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5）突变加速受体的降解：有Lys（赖氨酸）460→Glu（谷氨酸），Asn（天冬氨酸）462→Ser（丝氨酸）两种类型报告。这可能由于这些突变使核内体腔难以维持酸性pH值，胰岛素不易从受体上解离，使受体的降解占优势，从而影响了受体的再利用。
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迄今，已有40余种胰岛素受体基因的突变被鉴定。
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（2）胰岛素受体基因突变与胰岛素抵抗及2型糖尿病的关系：胰岛素受体基因突变可以通过减少细胞表面INSR数目或者削弱INSR的正常功能而导致胰岛素抵抗。其具体的分子机制如前所述。
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1997年ADA糖尿病分型中的2型糖尿病，是一异质性疾病，胰岛素作用遗传缺陷、β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个重要特征，对于2型糖尿病高发人群的长期研究表明，胰岛素抵抗先于糖尿病发生，胰岛素抵抗与2型糖尿病的密切联系，使INSR基因成为重要的糖尿病候选基因。
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O’rahill等应用单链构象多态性（SSCP）分析技术对30例2型糖尿病患者的酪氨酸激酶分区进行筛选，发现2例有突变序列Lys（赖氨酸）1068→Glu1068（谷氨酸）及Val1985→Met1985其中前者可抑制受体酪氨酸激酶功能。Cocozza等采用变性凝胶电泳（DGGE）技术筛查了103例2，型糖尿病，也发现了1例酪氨酸激酶区的基因突变Gln1152→Arg1152。Odawara等也在1例胰岛素抵抗的患者中发现了INSR基因突变Gly996→Val996。由于SSCP、DGGE等分子扫描技术阳性率约为80％～90％故有假阴性的可能。1995年Massham等对51例日本2型糖尿病患者INSR基因内的22个外显，子做了克隆分析，发现了4例突变。Tayllor认为1％～10％的2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发生与INSR基因突变有关。
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另外，黑棘皮病与胰岛素抵抗的关系已为人所知，但其发生机制迄今未明，可能与胰岛素作用于皮肤受体有关。
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（3）胰岛素受体基因突变所致糖尿病的常见类型及临床特点：胰岛素基因异常症是由胰岛素受体基因异常所致糖耐量异常或糖尿病综合征的总称。根据其临床特点可分为A型和C型胰岛素受体异常症、小妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征。A型由胰岛素受体基因异常所致，C型的胰岛素抵抗主要由胰岛素受体后信息传递障碍所致，又称A型的变异型，而所谓的B型是由胰岛素受体抗体的自身免疫性疾病，不属于胰岛素受体异常。
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1）A型胰岛素受体基因异常症：1976年Kahn等首次描述的女性患者，有黑棘皮症和高胰岛素血症，表现为多毛、闭经、多囊卵巢并呈高雄激素状态，这可能与高浓度胰岛素和卵巢的胰岛素样生长因子I（IGT-I）受体结合，促进卵巢生成睾酮，而致男性化特征有关，但后来逐渐发现男性也可患此症，在出现糖耐量异常之前一般无其他任何症状。血红细胞和培养的纤维细胞研究提示，在某些患者胰岛素受体数目和功能存在原发性缺陷，主要病因为INSR基因突变，可为杂合子或复合突变杂合子或纯合子，后两者病情较重。
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2）小妖精貌综合征（leprechaunism综合征）：患儿宫内发育滞缓、瘦小、前额多毛，四肢长，皮下脂肪少，皮肤松弛，畸形面容，眼距增宽，鼻梁塌陷，下置耳，患者特征性面容犹如爱尔兰传说中的妖精而得其名，属先天性疾病。某些罹患女婴有卵巢性高雄激素血症和阴蒂肥大，伴有黑棘皮病和严重的胰岛素抵抗，多数早年夭折。尽管有高度的胰岛素抵抗，但有时发生空腹低血糖。分子病因学研究证实，胰岛素受体缺陷为一对等位基因的纯合子突变或杂合子突变。从突变的意义上看，既有无意突变，也有错意突变。
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3）Rabson-Mendenhall综合征：属常染色体隐性遗传性疾病。患儿有松果体肥大，性早熟，易感染，出牙早且明显排列不整，指甲增厚，腹膨隆，多毛黑棘皮病，伴有胰岛素抵抗，胰岛素结合显著低下，红细胞的亲和力降低。另外，培养的成纤维细胞中最大剂量下的胰岛素作用正常，故认为胰岛素受体后功能正常，为INSR基因的无意突变和替换突变，影响了受体前的加工过程，导致受体结合能力降低，常为INSR基因突变纯合子或复合杂合子。
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4）脂肪萎缩性糖尿病（sepi-lawrence综合征)：患者皮下、腹内、肾周脂肪萎缩或完全消失，肌肉及静脉轮廓暴露，伴肝脾肿大、皮肤黄色瘤、高甘油三酯血症，基础代谢率高，还可有多毛等雄性化表现。本病与胰岛素受体基因遗传缺陷的关系尚未明了，由于其表现与此类疾病相似，故暂归入此型。
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胰岛素作用的遗传缺陷主要是指INSR基因突变，由此发生的糖尿病逐渐被人们所认识。目前，对2型糖尿病的遗传异质性已确定无疑，其遗传异质性不但存在于不同种族、糖尿病家族及个体间，而且基因突变的性质及蛋白质产物的功能改变也是千变万化的。通过深入研究糖尿病分子遗传学发病机制，可以对胰岛素作用遗传缺陷所致的糖尿病有一个更加全面深入的认识和了解。
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通过关联分析、定位克隆、定位候选克隆和全基因组关联分析的方法，发现T2DM可定位的易感基因尚有：①TCF7L2，它在人胰岛素中也有表达，提示它有可能直接参与胰岛素分泌的调节以及B细胞的生长分化；②染色体1912－924区域可能参与T2DM发生的基因有激活转录因子6（ATF）、核纤维蛋白A/C、白细胞介素6受体（IL-6R）等多个基因，参与调控糖脂代谢；③全基因组关联研究：入选来自2500例中国人群样本发现CDKAL1基因rs7756992和rs13266634与T2MD显著相关。
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2．环境因素
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（1）人口老龄化：2型DM的发病率和患病率随着年龄的递增而增加，这是由于老人机体处理葡萄糖的能力（糖耐量）减退，老年人红细胞、脂肪细胞及肝细胞上胰岛素受体数目减少（胰岛素与胰岛素受体的亲和力和成年人一样），导致胰岛素相对缺乏。老年人表现结构异常的胰岛素频率增加，线粒体功能异常，线粒体密度下降。
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（2）拮抗胰岛素的激素增多，如生长激素、胰岛激素、皮质醇等。
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（3）神经精神因素：刺激下丘脑腹中核或精神创伤可使胰岛素分泌下降，血糖升高。
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（4）ß内啡肽及神经降压素可引起高血糖，对脑啡肽敏感性增高。
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（5）胰岛素抵抗（IR）是亚细胞、细胞、组织或机体的一种病理生理状态，是指需要超过正常量的胰岛素始能在胰岛素的效应器官上产生正常的生理效应。胰岛素主要的效应器官是肝、骨骼肌、脂肪组织。胰岛素主要的生理效应包括其介导的葡萄糖的摄取及处置（糖的氧化及贮存）能力。近年发现IR具有明显异质性和组织选择性，例如，肝脏对胰岛素（INS）抵抗而对脂肪无抵抗或抵抗不明显。IR往往同时伴有高胰岛素血症、原发性高脂血症等。IR以INS受体及受体后缺陷为主，现认为单有IR尚不足以引起2型DM, 须同时存在INS分泌缺陷，即B细胞功能缺陷。
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（6）低体重儿：子宫内营养不良可致胎儿体重不足，而低体重儿（小于3000g）在成年后肥胖，则DM及INS抵抗发生率增加，这是英国剑桥大学Hales提出的“节约基因表现型”假说。他认为节约基因使人在营养缺乏的环境下节约能量，以适应不利环境，当食物充足后，此基因使人肥胖，致胰岛素分泌缺陷和IR。
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（7）感染：各种感染对机体是一种严重应激，从而使机体分泌大量激素，其中多数为升糖激素，故感染可诱发DM, 或使DM加重。
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（8）妊娠：怀孕时胎盘分泌多种拮抗INS激素，如HPL、E、P、ACTH样物质等。同时妊娠时肾糖阈降低，尿糖常阳性，故妊娠时高血糖要区别一过性糖尿病还是原有潜在性糖尿病被诱发为糖尿病。
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