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2．MODY基因
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MODY是一单基因、常染色体显性遗传病，有很高的外显率。目前发现的MODY基因共有6种：葡萄糖激酶（GCK）基因，1992年发现；肝细胞核因子（HNF)-1α基因、HNF-4α基因，1996年发现；HNF-1ß基因，1997发现；胰岛素启动因子（IPF）1基因，1997年发现。英国40个MODY家系的研究发现，65％为HNF-10基因突变，12.5％为GCK基因突变，5％为HNF-4α基因突变，17.5％与上述基因无关，提示存在着尚未发现的MODY基因。
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3．各型MODY的临床特征
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（1）GCK基因突变-MODY2的临床特征：GCK仅在胰岛B细胞和肝细胞内表达，CCK促进葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖（G-6-P)，在葡萄糖的代谢中起了非常重要的作用。GCK对于B细胞来说起到一个葡萄糖传感器的作用。X、K基因定位于染色体7q。是最早确定的MODY基因，目前已发现GCK基因有40多个致病突变位点。虽然GCK基因突变的位点不同，但有十分相似的临床表型（phenotype)。患者血糖轻度升高（很可能在出生时就已经升高），一般空腹血糖不超过6～8mmol/L。随着年龄增大，空腹血糖有轻度升高的趋势，但很少超过10mmol/L。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时血糖增高一般不超过3mmol/L, 患者虽然空腹血糖增高，但约50％者服糖后血糖未达到糖尿病诊断标准。患者通常无症状，大多数患者是在体检时或妊娠时而发现高血糖，所以对大多数患者来说，他们的诊断年龄取决于他们首次测定血糖的年龄。GCK基因突变者的血糖升高轻微，一般不需要药物治疗，但在妊娠时需要胰岛素治疗。MODY2患者很少发生微血管病变，但其大血管病变的危险性可能增高。
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（2）HNF-1α基因突变——MODY3的临床特征：HNF-1α是一个可以调节其他基因表达的转录因子。HNF-1α基因定位于染色体12q, 目前发现40余个致病突变。HNF-1α基因突变引起糖尿病的机制尚不明确，可能与其改变了其他基因的表达（如胰岛素基因的表达）等有关。HNF-1α基因突变是MODY最常见的原因，临床表型与MODY2不同。大多数患者在10岁以前空腹血糖正常，糖耐量正常，然后随年龄增长，B细胞功能进行性减退。大多数患者25岁前发生糖尿病，少数患者在中年或老年时方被诊断。患者往往有多饮、多尿的症状。早期（在青少年期和青年期）仅有轻度的空腹血糖升高，但OGTT 2h血糖已达糖尿病诊断标准。由于MODY3患者一旦发生糖尿病，糖耐量逐渐恶化，因此患者需要口服降糖药或胰岛素治疗。英国100名HNF-1α基因突变糖尿病患者的调查发现，约1/3的患者单纯饮食治疗，1/3口服降糖药治疗，1/3胰岛素治疗，胰岛素治疗者年龄大于前两组，且较肥胖。
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少数MODY3患者由于发病年龄在20岁左右，多饮、多尿症状明显，随机血糖高达15～20mmol/L而被误诊为1型糖尿病。这些患者需要胰岛素治疗。与1型糖尿病的鉴别诊断：MODY3患者有常染色体显性遗传的家族史，即使血糖很高，但无酮症，小剂量胰岛素就能获良好控制。MODY3患者微血管病变的发生率较高，尤其是糖尿病视网膜病变。
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（3）HNF-4α基因突变——MODY1的临床特征：HNF-4α基因定位于染色体20q, 属于类固醇／甲状腺激素受体的超家族成员。HNF-4α作为一种转录因子，在调控HNF-1α中发挥作用。MODY1的临床特征与MODY3相似，患者多在10～30岁发生糖尿病，呈现进行性的B细胞功能减退和糖耐量恶化，但一些患者单用饮食控制或口服降糖药治疗后仍能获良好控制。HNF-4α基因突变的外显率低于HNF-1α基因突变，表现为10％～20％的HNF-4α基因突变者糖耐量正常。MODY1患者常伴有脂蛋白（a）增高，其微血管病变及大血管病变的发生率与1型糖尿病相似。
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（4）HNF-1ß基因突变——MODY5的临床特征：HNF-1ß基因定位于染色体17-cenq。目前已发现数个家系HNF-1ß基因突变糖尿病，但对其病理生理和临床特征的研究仍较少。现有的报道认为MODY5的临床特征与MODY3相似，微血管病变的发生率也较高，多囊肾、肝功能损害是MODY5的特征之一。
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（5）IPF-1基因突变——MODY4的临床特征：IPF-1在胰腺发育及胰岛素的调节方面起了关键的作用。IPF-1基因定位于染色体13q, 目前至少已在一个家系中证明IPF-1基因突变与MODY有关。在这一家系6代成员中，诊断糖尿病的平均年龄为35岁（17～68岁），8个糖尿病患者中仅有1个小于25岁发病，一名22岁和一名23的成员发现IPF-1基因突变但糖耐量正常。MODY4的治疗可予饮食控制、口服降糖药或胰岛素。
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（6）MODY6: 许多MODY家系的突变基因尚未确定。据报道，在英国和法国，约15％～20％的MODY家系的突变基因不明，提示至少存在MODY6，甚至MODY7……因此，仍需深入研究以发现新的MODY基因。这些基因很可能是一些涉及基因转录或胰岛内葡萄糖传感器的基因。
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4．分子基因诊断MODY的意义
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分子基因诊断MODY有何临床价值？是否有助于MODY的预防和治疗？回答是肯定的。通过分子基因诊断MODY有以下几方面的作用：①分子基因诊断有助于确诊MODY、指导治疗及预测预后。例如，GCK基因突变——MODY2表现为轻度而稳定的B细胞功能缺陷，而且很少发生糖尿病微血管病变，因此除了在妊娠时这些患者需要随访和治疗，一般不需要长期随访。而HNF-1α基因突变——MODY3表现为进行性的B细胞功能减退，而且糖尿病微血管病变的发生率较高，因此需要早期用胰岛素治疗。②通过分子基因检测，可以了解MODY患者的子女是否遗传了MODY基因的突变，从而预测其患MODY的可能性。③通过分子基因检测，发现高危的家庭成员，进行干预治疗。干预措施，包括饮食控制、运动锻炼及增加胰岛素敏感性药物的应用。对于高危的家庭成员的干预治疗可延缓高血糖的发生。随着科学的发展，有可能通过基因治疗，预防MODY。
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1983年报道的一个家系是胰岛素原转化成胰岛素的水解酶本身不正常或其代谢异常，另一类是释放结构异常的胰岛素。迄今有3组报道：①在芝加哥发现的B链25位上的苯丙氨酸转变为亮氨酸，该胰岛素仅有2％的生物活性；②在洛杉矶发现的B链24位上的苯丙氨酸转变为丝氨酸，仅有15％生物活性。③在东京发现的A链上第3位缬氨酸转变为亮氨酸，其生物活性几乎丧失殆尽。上述3类患者因胰岛素含量增高，产生降调节而使胰岛素受体减少。胰岛素受体的α亚单位和β亚单位也可导致DM。
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芝加哥Howard Hughs医学中心使用一种480DNA标志物，将其沿着每一条染色体排列，进行了全基因组筛查，以寻找一种随病遗传标志物，最终在第2条染色体的长臂上定位了一个基因，并称此基因为NIDDM基因，这是第一个在2型DM中起主要作用的基因，携带NIDD M1基因的人群中，30％～75％的人有T2DM遗传倾向。
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五、治 疗
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1．生活方式干预（饮食管理、适量运动、心理治疗等）
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贯穿于各型糖尿病患者的终身。
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2．药物
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根据不同病情个体化选用口服降糖药（磺酰脲类、二甲双胍、α-葡萄糖甘酶抑制剂、格列奈类及格列酮类等）。各种人胰岛素及胰岛素类似物（疗效佳、副作用小）以及胰腺或胰岛移植等治疗方法。
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短效人胰岛素有诺和灵R（Novolin R）及优泌林R（Humulin R）等。
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短效和中效胰岛素可按各种比例（从90/10到50/50）配成胰岛素预混制剂，最常用的制剂是70/30、50/50，有诺和灵30R（70/30）及50R（50/50）、优泌林30R（70/30）及50R（50/50）。
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预混胰岛素类似物（诺和锐30）是新一代的胰岛素预混制剂，其速效部分起始更快，峰值更高，对餐后血糖的控制优于人胰岛素30R, 同时其中有效部分可以有效控制空腹血糖，控制血糖更为全面，此外尚有25％的赖脯胰岛素（Lispro）和75％中性精蛋白（NPL）组成预混胰岛素优泌乐25（Humalog Mix 75/25)，其控制餐后血糖水平比预混胰岛素70/30更好。
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赖脯胰岛素（Lispro）是第一个被批准用于人类的超短效胰岛素类似物，其吸收速度较常规胰岛素快，起始时间低于15min, 在注射后60～90min时可发挥最大生物效应，并可持续4～5h，它具有达到胰岛素峰值更快，血药浓度达峰时间更短，餐后血糖水平低及低血糖发生率低等优点。
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门冬氨酸胰岛素（Aspart）是一种超短效人胰岛素类似物，与正规胰岛素相比，它皮下注射后吸收迅速，可达到更高的胰岛素峰值，它的有效性和安全性已得到证明。目前Lispro和Aspart已成为一日多次的餐前胰岛素治疗的方案的合理选择。
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总之，超短效胰岛素类似物的应用，可以模拟生理性第一时间胰岛素分泌，有效降低餐后血糖。
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