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诸多实验性研究证明低密度脂蛋白（LDL)，特别是氧化性LDL可直接促进系膜细胞及肾小管上皮细胞增生。典型的遗传性高脂血症（LCAT缺陷）动物伴蛋白尿、高脂饮食饲大鼠可观察到肾小球内压力升高等，提示高脂血症对肾脏的直接作用。氧化性LDL（oxLDL）在体外细胞培养中证实有许多毒性作用包括引导细胞凋亡，促进炎症反应，减少NO的作用，削弱抗炎作用等而致病，持续oxLDL的存在可以在体内形成oxLDL抗体，后者在部分肾病中为狼疮性肾炎，在慢性肾功能衰竭中可能有促进病变进展的作用。在少数临床研究中也提示，脂质异常与肾脏病进展的可能关系。除直接对肾脏病进展的影响外，更多的认识是在肾脏疾病中异常脂质血症对合并动脉粥样硬化的影响，以及对移植肾存活的影响等。
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他汀类药物在阻断肾病进展中十分引人注目。本类药物能降低血胆固醇，抑制平滑肌细胞增殖和迁移，诱导血管平滑肌细胞凋亡，抑制巨噬细胞内胆固醇的酯化最终减少动脉粥样斑块中泡沫细胞的形成，抑制单核巨噬细胞对LDL的氧化修饰，抑制循环血单核—巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集，稳定内皮细胞功能。另外，他汀类药物不依赖于降血脂的肾保护作用表现在：①抑制系膜细胞增殖；②诱导系膜细胞凋亡；③抑制系膜细胞外基质的聚集和TGFβ-1的表达；④抑制肾小管上皮细胞的增生。上述作用可发生在血胆固醇下降之前，因此，对血脂正常的肾病患者也同样可能通过使用他汀类药物来改善患者的肾脏病理改变并相应地减少尿蛋白，延缓肾功能不全的进展。
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（三）环加氧酶－2(COX-2)抑制剂
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环加氧酶可将花生四烯酸代谢成一系列具有活性的脂肪酸即前列腺素。其中，COX-1为原生型加氧酶，在全身多处存在，对肾脏、胃肠道固有功能起重要作用。而COX-2则为诱生型，主要在肾脏的致密斑、髓袢升支及髓质间质部分，参与水钠代谢、肾素调节等。当肾脏组织损伤时，COX-2表达明显上升，后者可能参与了生长因子、细胞因子等释放。选择性COX-2抑制可以主要抑制由炎症等引导的结果，对肾脏、胃肠道等由COX-1所诱导的固有功能影响较少。应用COX-2抑制可以减少尿蛋白。近年来有实验证实在5/6肾大部分切除的动物模型中，使用COX-2抑制剂可以明显减轻肾小球硬化、小管间质纤维化，对TGF-β表达也明显减轻。也有实验证实，COX-2抑制剂对糖尿病肾病、阿霉素肾病、单侧输尿管结扎所致的梗阻性肾病等病变有好处。上述模型中COX-2抑制所致的效应，可能机制包括：改善肾脏血流动力学，减少TGF-β的生成，改善胰岛素代谢，减少多肽趋化因子（MCP-1)生成等。COX-2在各型临床肾病中应用尚缺乏足够证据。
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（四）PPAR-γ激动剂
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PPAR为核激素受体超家族转录因子，能调节许多细胞代谢过程包括脂肪代谢、糖代谢、细胞周期、细胞分化、炎症和细胞外基质重塑等。肾脏组织中可检测出多种PPAR异构体。肾小球系膜细胞、髓质集合小管等都存在PPAR-γ。实验证实，应用PPAR-γ激动剂如罗格力酮、曲格力酮等，不仅可以改善异常代谢，还可以减轻某些肾脏病病变程度。糖尿病肾病、单侧输尿管结扎所致的梗阻性肾病等，应用罗格力酮可以减轻小管间质纤维化程度，降低TGF-β、MCP-1等表达。还观察到在由内皮素阻滞剂所致糖尿病肾病进展的保护机制中，PPAR-γ下游的抑制因子脂肪酸转运蛋白参与作用。
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【思考题】
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1．试述ACEI肾功能保护作用的非降压、非血流动力学机制。
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2．根据目前研究状况，在肾脏疾病慢性进展理论方面还可以进行哪些研究？
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参考文献
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（陈伊伦）
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