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糖尿病肾病的发生及发展是多因素综合作用的结果，其中糖代谢紊乱、肾脏血流动力学的改变、多种细胞因子以及遗传背景均起非常重要的作用。1993年由美国和加拿大29个医学中心对1441例1型糖尿病患者所进行的著名的DCCT（the diabetes control and complications trial, DCCT）研究，首次通过严格的临床实验证实了胰岛素强化治疗使血糖长期维持在接近正常水平能有效延缓糖尿病肾病的发生并减慢其进展速度，并以令人信服的临床研究资料肯定了高血糖在糖尿病肾病发生和发展中的作用。因此严格控制血糖可以减缓糖尿病肾病的形成和进展。在药物选择上，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）并未强调必须使用胰岛素。降糖药的选择及血糖控制的目标值要根据患者年龄、并发症等因素进行综合考虑。为防止发生微量白蛋白尿，ADA建议尽早强化血糖控制，使糖化血红蛋白＜7％。
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（四）低蛋白饮食以及维生素D的补充
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蛋白质代谢产生的尿素、肌酐等毒性产物必须经过肾脏随尿液排出，因此限制饮食蛋白有助于减轻肾脏负担，减少毒素堆积，延缓肾脏疾病恶化。限制蛋白摄入除可以明显减轻尿毒症症状以外，还可减轻肾脏病时异常血流动力学指标，明显延缓肾脏病进展。低蛋白饮食对肾脏保护作用的机制有：①减少肾小球高灌注、高滤过。在糖尿病患者中这种高灌注、高滤过发生得更早，更为重要。过高的压力在肾小球内，除可以促使蛋白尿的形成外，也使肾小球毛细血管受到损害，最终导致肾脏病变的发生与发展。②减轻局部RAS兴奋以及氧化应激代谢产物（ROS）的产生，包括肾脏和心血管等方面。近年来已在培养的系膜细胞中证实，压力升高可促使RAS中许多成分（包括血管紧张素转化酶、前肾素等）过多表达。低蛋白饮食可使肾小球内跨毛细血管压力下降，避免了这种后果。在减轻局部RAS兴奋同时，低蛋白饮食还可明显减少反应性ROS, 同时还减少许多炎症趋化因子的产生等。③减少蛋白尿。如同时加用ACEI或ARB可使降蛋白尿作用明显加强。④可以改善胰岛素抵抗，减轻继发性甲状旁腺功能亢进。⑤低蛋白饮食对改善患者肾小管酸中毒、肾小管高代谢以及肾间质纤维化均有一定的意义。
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低蛋白饮食一般为每日每公斤体重0.8g，在肾小球滤过率（GFR）下降到60ml/min以下时宜更少，最好能减少到0.6g/(kg·d)。低蛋白饮食时必须保证足量的热卡摄入，应达到30kcal/(kg·d)〔126kJ/(kg·d）〕。为了保证病人的营养和蛋白代谢的正常，应补充α-酮酸（开同）。多随机对照研究显示α-酮酸联合低蛋白饮食对延缓肾功能衰竭有明显的作用。研究表明，低蛋白饮食加复方α-酮酸制剂治疗有如下益处：①减轻氮质血症，改善代谢性酸中毒；②补充机体所缺必需氨基酸，改善蛋白质代谢；③减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢；④提高脂酶活性，改善脂代谢；⑤降低高血磷，改善低血钙，减轻继发性甲状旁腺功能亢进；⑥减少蛋白尿排泄，延缓CRF进展。
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CRF患者钙磷代谢的异常可以影响肾血管以及小管间质的钙化，小管间质的钙化将刺激其炎症以及纤维化加重，因此CRF患者钙磷代谢的异常对残肾功能有一定的毒害作用。因此无钙的磷结合剂将对延缓CKD的进展具有一定的作用。活性维生素D还具有免疫调节和调节RAS系统以及具有抗纤维化、蛋白尿的作用也被报道。
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（五）治疗血脂障碍—应用他汀类降脂
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CRF患者血浆蛋白的异常超滤常常导致患者出现血脂代谢紊乱。高脂血症是CRF患者的一个特征。预防脂质紊乱代谢的主要措施包括营养不良、代谢性酸中毒的纠正，甲状旁腺功能亢进症以及贫血的干预。评价慢性肾脏病患者脂质代谢紊乱状态主要是为了证实能否通过降脂治疗降低患者的心血管疾病发生率。他汀类药物能减少尚未进入ESRD的中到重度CKD成年患者心血管时间的死亡率。目前，尚缺乏足够的证据来明确降脂治疗是否可以延缓肾功能衰竭进展的结论。近年来的研究证实，他汀类药物除可降低胆固醇以外，还具有降脂以外的肾保护作用。包括改善内皮细胞功能、能抑制多个炎症通路的信号传导分子，抑制微炎症状态，减少氧化应激均可以减少CKD相关CVD时间发生以及肾保护作用。同时也有证据显示他汀类药物与RAS阻断剂对于延缓CKD进展具有协同作用。目前国际上已有几家大型临床实验观察本类药物在肾病领域中的应用，值得认真追踪和参与。
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（六）治疗肾性贫血
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肾小管缺氧是肾间质纤维化和肾小管细胞损坏的主要原因，运用EPO治疗纠正贫血，可以增加肾小管细胞氧的供给，减轻肾小管损伤，保护由于肾小管损伤导致的肾单位的丢失，此外由于减少了低氧导致的肾间质细胞外基质的增生和促纤维化因子的释放，氧化应激的减轻，以及抗细胞凋亡的作用，均为延缓慢性肾脏病带来益处。
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（七）戒烟
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吸烟是Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病发展到微量蛋白尿、明显蛋白尿、肾功能损伤进展的危险因素。同样，对于非糖尿病患者，吸烟也是CKD进展的危险因素。对于严重肾实质性高血压患者，吸烟是最有力的血清肌酐预测因子。对于原发性肾炎，相对于血肌酐水平正常的患者，血清肌酐＞1.7mg/dl的患者更多是长期烟民。对于多囊肾以及IgA肾病，长期吸烟的患者发展到ESRD危险10倍于非吸烟患者。吸烟加重肾损伤可能与其加重肾小球的高滤过、内皮损伤和增加蛋白尿有关。尽管目前戒烟对于肾脏有益的前瞻性研究未有发表，但戒烟能减少CKD患者肺部感染以及CVD的发生，也要求CKD患者戒烟。
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三、恶化因素的控制
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很多因素可能加重CRF的病情，引起GFR迅速下降，必须祛除这些诱发因素。①血容量不足；②肾脏毒性药物的使用，如具有肾毒性的抗生素、造影剂、前列腺素合成抑制剂；③肾内外的梗阻，如肾内尿酸盐结晶、尿路结石、前列腺增生肥大、严重肾病综合征引起的水肿压迫肾小管、糖尿病肾乳头坏死；④非甾体消炎药，包括环氧化酶2;⑤ACEI或ARB不适当运用；⑥环孢素A和FK506不适当运用。上述因素如能及时发现并得到控制，往往可以使肾功能逆转，临床上应加以重视。
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四、结论和建议
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在临床上为了达到最佳的肾脏保护作用需要有清楚的治疗目标以及持续不断的努力。基于可以获得的研究基础上我们提出了7点治疗目标（见表6-1）。RAS阻断应作为基本首选的肾保护药物，如单用不能达到血压以及蛋白尿的控制目标，应考虑联合用药，使血压控制在130/80mm Hg以下，应经常定期监测蛋白尿水平，应给予充分治疗，控制最低程度的蛋白尿，虽然没有前瞻性研究确定合适的蛋白尿控制水平，但目前认为蛋白尿控制＜0.5g/d是比较合适的。在临床实践中还应该积极避免可能恶化肾功能的各种因素。目前正在进行的各种研究有助于进一步明确CRF的复杂发病机制。这对进一步寻找延缓CKD进展提高理论基础。
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表6-1 干预措施以及治疗目标
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【思考题】
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1．试述慢性肾衰进展的机制。
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2．慢性肾衰进展的治疗策略有哪些？
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参考文献
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