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【思考题】
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1．试述血液净化技术在治疗慢性肾衰竭中的应用及发展。
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2．试述肾脏移植在治疗慢性肾衰竭中的应用及发展。
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3．试述程序活检的临床意义。
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（陈江华 何强）
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内科学新进展 第四节 原发性肾病综合征的免疫抑制治疗进展
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摘 要 肾病综合征是指以大量蛋白尿〔成人＞3.5g/d，儿童＞40mg/(m2·h）或＞1.0g/(m2·d）〕、低白蛋白血症（血浆白蛋白成人＜30g/L，儿童＜25g/L）、水肿和高脂血症为特征的临床综合征，其中大量蛋白尿和低蛋白血症为诊断肾病综合征的必备条件。多种病因可引起肾病综合征，本节中讨论的仅限于原发性肾病综合征，按照病理分类，介绍目前肾病综合征免疫抑制治疗的研究现状及进展，特别介绍了一些临床随机对照研究的结果。
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Abstract Nephrotic syndrome consists of heavy proteinuria〔adult ＞3.5g/d, children ＞40mg/(m2·h）or ＞1.0g/(m2·d)〕, hypoalbuminaemia and oedema. Hyperlipidaemia and thrombotic disease are also frequently observed. In this chapter, we introduce current situation and research development in immunosuppressant regimen of primary nephrotic syndrome, according to pathological classification, including minimal change nephropathy, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranous nephropathy, membranoproliferative glomerulonephritis and focal segmental glomerulosclerosis. The introduction focuses on the results of clinical randomized controlled trials.
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一、肾病综合征定义及相关概念
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肾病综合征（nephrotic syndrome）是指以大量蛋白尿〔成人＞3.5g/d，儿童＞40mg/(m2·h）或＞1.0g/(m2·d）〕、低白蛋白血症（血浆白蛋白成人＜30g/L，儿童＜25g/L）、水肿和高脂血症为特征的临床综合征，其中大量蛋白尿和低蛋白血症为诊断肾病综合征的必备条件。多种病因可引起肾病综合征，本节中讨论的仅限于原发性肾病综合征。
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在肾病综合征的治疗过程中有几个重要概念：①缓解：成人尿蛋白≤0.2g/d且血白蛋白＞35g/L; 儿童1周内至少3次尿蛋白＜4mg/(m2·h）且血白蛋白＞35g/L被视为完全缓解。成人尿蛋白在0.21～3.4g/d之间伴/不伴尿蛋白水平较基线下降≥50％；儿童水肿消失，血白蛋白＞35g/L，尿蛋白量维持＞4mg/(m2·h）或＞100mg/(m2·d）被视为部分缓解。②激素抵抗：成人强的松1mg/(kg·d）治疗4月后肾病综合征仍然持续存在；儿童强的松60mg/(m2·d）治疗4周后肾病综合征仍然持续存在。③复发：成人治疗缓解后出现尿蛋白＞3.5g/d; 儿童治疗缓解之后出现有3d尿蛋白定性＞3+或尿蛋白＞40mg/(m2/h)。④频繁复发：6月内复发次数≥2，或者1年内复发次数≥4。⑤激素依赖：成人治疗撤药期间连续2次复发或激素停药后2周内连续复发2次或以上；儿童在激素隔日使用或停药2周内连续2次或以上复发。
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二、不同病理类型的原发性肾病综合征的免疫抑制治疗
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1．微小病变性肾病（minimal change nephropathy, MCN)
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病理学特征为光镜下肾小球基本正常，近端肾小管上皮细胞可有脂肪变性，免疫荧光阴性，电镜下脏层上皮细胞足突融合。
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糖皮质激素的常用剂量为泼尼松1～1.5mg/(kg·d)〔儿童2mg/(kg·d）〕，连用8～12周，然后每1～2周减少10％，减至30mg/d时维持4～8周，然后缓慢减量直至停药，整个疗程1～1.5年，该方案称为“双平台疗法”。本型大部分对糖皮质激素治疗有效，4周内尿蛋白转阴者在儿童可达90％，在成人约为60％～70％，但缓解后容易复发。对于激素依赖或激素抵抗者，需减慢激素撤药速度或加用其他免疫抑制剂。
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细胞毒药物如环磷酰胺、苯丁酸氮芥在激素诱导缓解的基础上可以减少复发。对于激素依赖或激素抵抗的儿童肾病综合征患者，加用静脉环磷酰胺500mg/(m2·d）连用6个月，或口服环磷酰胺2mg/(kg·d）连用12周，可降低复发率，延长缓解持续时间并且减少激素使用量。成人微小病变性肾病综合征患者使用细胞毒药物也可达到81％的完全缓解率及8.5％的部分缓解率。但由于其具有性腺毒性、致癌等毒副作用，仍需多中心循证医学证据验证其近远期安全性。
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目前在微小病变性肾病综合征中循证医学证据较多的是环孢素。早在1992年，法国儿科肾脏病协会发起的一项多中心随机对照试验比较了环孢素和苯丁酸氮芥在40例患儿中的疗效，发现两组的缓解率均较好，但环孢素组复发率高，且多发生在减量过程中及停药后6个月内；环孢素和苯丁酸氮芥的两年维持缓解率分别为5％和45％。一项2006年发表的多中心前瞻性随机对照试验比较了单用激素〔60mg/(m2·d）共6周，然后减为隔日40mg/(m2·d）继续6周〕与联用环孢素〔蛋白尿缓解后开始加用环孢素150mg/(m2·d）共8周〕在儿童患者中的疗效。结果发现随访至1年时，单用强的松组复发率高，但随访至2年时，两组的复发率相似；联合用药对＜7岁并且起病时血清总蛋白小于44g/L的患儿有益。
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基于细胞毒药物的毒副作用和环孢素的高复发率和肾毒性，其他免疫抑制剂在微小病变性肾病综合征中的研究一直在进行中。有报道表明，激素联合咪唑立宾治疗频繁复发或激素抵抗的小儿肾病综合征可降低复发率并延长缓解期，且咪唑立宾联合环孢素或甲泼尼松冲击治疗效果更佳。2005年发表的一项队列研究观察了霉酚酸酯在儿童激素或环孢素抵抗／依赖的肾病综合征中的疗效，其中纳入了11例微小病变性肾病患者，发现其对维持激素依赖患者的蛋白尿缓解率方面与环孢素有相似的效果，且副反应较少。另外尚有相关回顾性研究报道了他克莫司在激素抵抗或激素依赖的微小病变性肾病综合征中的有效性。
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2．系膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis, MsPGN)
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主要病理特点是肾小球系膜细胞增生，系膜基质增多，肾小球毛细血管壁基本正常，包括局灶性增生和弥漫性增生，根据系膜细胞增生，系膜基质增生的程度分轻、中及重度系膜增生性肾小球肾炎。是我国最常见的肾小球疾病，占原发性肾病综合征的5％～10％。由于病人的临床表现、病理改变、病程改变和预后差异较大，治疗上也应该做到因人而异。其中，对于病理表现为轻度系膜增生性肾小球肾炎的肾病综合征患者，常规激素治疗方案（同微小病变性肾病）可以获效，对于激素抵抗的系膜增生性肾小球肾炎或病理表现为中、重度系膜增生性肾小球肾炎的患者，一般主张采用糖皮质激素和（或）其他免疫抑制剂的方案。有关环磷酰胺、环孢素、霉酚酸酯、他克莫司治疗的相关报道都有，但以霉酚酸酯的临床研究最多，尚缺少大样本临床研究结果。
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轻度系膜增生性肾小球肾炎的治疗方案可参照微小病变性肾病，中重度系膜增生性肾小球肾炎的相关临床研究很少。早在2002年日本学者Ikezumi等的基础研究表明，他克莫司通过抑制Th1型细胞因子对系膜组织的损伤达到减少尿蛋白和延缓肾功能恶化的作用，提示其在系膜增生性肾小球肾炎中的可能应用前景。一项对60例表现为轻度系膜增生性肾炎病理改变的肾病综合征患者的随机对照研究比较了低剂量激素（30mg/d）联用他克莫司(2mg/d）和单用全剂量激素1mg/(kg·d）的临床疗效，6个月后他克莫司组的蛋白尿缓解率和血白蛋白上升效果均优于单用激素组，且没有出现副反应。这些新型免疫抑制剂在治疗中均显现出较好的缓解率，但长期复发率情况以及相比于传统免疫抑制方案的优势尚有待更多的多中心随机对照研究进一步证实。
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3．膜性肾病（membranous nephropathy, MN)
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病理学特征为肾小球基底膜弥漫性增厚，免疫复合物沿毛细血管壁或基底膜弥漫颗粒样沉积，电镜下上皮下电子致密物沉积。特发性膜性肾病在老年人群中发病率较高，膜性肾病存在肾功能逐渐恶化和自然缓解两种不同趋势，但仍有约30％～40％患者在5～15年内进展为终末期肾病。目前对于免疫抑制治疗方案尚无定论，可根据发病年龄、尿蛋白水平、肾功能、病理改变严重程度以及并发症等因素综合考虑是否需要采用免疫抑制治疗。
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