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1700633908 早在1995年，Ponticelli等报道了意大利方案——6个月甲基泼尼松龙和苯丁酸氮芥周期性治疗〔1，3，5个月甲强龙1g静脉冲击3d, 接着口服泼尼松龙0.4mg/(kg·d）27d, 2，4，6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d）〕，对82例患者进行10年随访的结果，发现该方案具有降低尿蛋白和保护肾功能的作用。最近发表的一项随机对照研究通过对93例患者长达10年的随访表明，与未治疗组相比，泼尼松龙与环磷酰胺交替治疗6个月的方案〔1，3，5个月甲强龙1g静脉冲击3天，接着口服泼尼松龙0.5mg/(kg·d）27天，2，4，6个月口服环磷酰胺2mg/(kg·d）〕能显著提高蛋白尿缓解率，延缓肾功能进展，提高生活质量。细胞毒药物的疗效虽然确切，但其毒副作用仍然不容忽视。
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1700633910 1999年，Frische等报道了小剂量环孢素（平均3.3mg/d）长期治疗特发性膜性肾病的安全有效性。2001年，Catteran等报道了一项随机对照试验的结果，比较了每日环孢素3～4mg/kg联合小剂量激素0.15mg/kg与安慰剂联用小剂量激素的疗效，发现26周后治疗组蛋白尿缓解率达75％，而对照组仅为22％；但远期效果不理想，随访52周后复发率高达43％。
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1700633912 2004年，一项纳入了18个随机对照研究包括1025例患者的Meta分析表明，口服激素与安慰剂或不治疗相比没有任何优势；烷化剂（或联用糖皮质激素）能显著提高蛋白尿缓解率，其中环磷酰胺的副反应明显少于苯丁酸氮芥；但没有证据表明免疫抑制治疗能够提高人肾的长期存活率；环孢素与安慰剂相比，不能提高蛋白尿的缓解率及人肾长期存活率，但与糖皮质激素或烷化剂相比，有助于提高蛋白尿的部分缓解率。
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1700633914 其他目前用于治疗特发性膜性肾病的新型免疫抑制剂均缺少大样本的随机对照研究结果。早期4个系列病例研究中共59例患者使用霉酚酸酯后40.7％达到部分缓解，8.5％达到完全缓解，但因随访期较短，没有对蛋白尿的长期缓解率做出评价。最近印度学者Senthil等发表的一项前瞻性随机对照研究纳入了21例膜性肾病患者，治疗组口服霉酚酸酯2g/d联用0.5mg/(kg·d)强的松2～3月，对照组采用环磷酰胺和激素隔月治疗共6个月，蛋白尿缓解率分别为64％和80％，没有统计学差异，两组间的复发率和感染发生率没有差异，提示采用霉酚酸酯与传统方法相比同样有效，而且可以减少激素用量，但长期疗效有待进一步观察。香港Chan等的随机对照研究也报道了相似的结果。他克莫司在膜性肾病治疗中的相关报道并不多。最近发表的一项前瞻性随机对照研究纳入了48例患者，其中25例口服他克莫司0.05mg/(kg·d)一年，随后的6个月内逐渐减量，对照组不治疗，结果表明他克莫司组能显著缓解蛋白尿，并延缓肾功能恶化。减量期间无复发，但停药后约一半缓解患者复发。本中心进行的一项前瞻性队列研究结果发现，膜性肾病发病早期使用激素联用口服他克莫司或静脉使用环磷酰胺持续24周可有效提高蛋白尿缓解率（24周疗程完全缓解率分别为66.7％和30.8％），且他克莫司组患者能更快达到完全缓解。美罗华（利妥昔单抗）在膜性肾病中的治疗仅有个案报道，尚无定论。
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1700633916 4．膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)
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1700633918 膜增生性肾小球肾炎又称系膜毛细血管性肾小球肾炎，特征性病理改变为系膜细胞和基质明显增生，插入邻近的肾小球基底膜和内皮细胞之间，使毛细血管壁增厚。该类型患者预后最差，10年内约半数病人发展为终末期肾病。目前尚无统一的治疗方案，也无相关循证学依据。既往认为激素或环磷酰胺冲击治疗副反应大，且大多无效，但长期隔日强的松、环磷酰胺治疗在有一定疗效且无毒性反应时可以低剂量长期维持。
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1700633920 5．局灶性节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)
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1700633922 本病为多种病因和发病机制所致的临床病理综合征，病理特征为部分肾小球（局灶）的部分袢发生硬化性病变。
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1700633924 原发性局灶性节段性肾小球硬化的主流治疗仍然是糖皮质激素。为了有效达到缓解，激素使用的剂量和疗程非常重要。达到缓解的平均时间为3～4个月，而大部分对激素敏感的患者在6个月内达到缓解。一般治疗后1月内蛋白尿有显著下降者（减少＞50％）可考虑持续口服激素6月观察疗效。
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1700633926 对复发或激素依赖的FSGS患者，目前尚无明确的最佳治疗方案。最终的治疗目标是无需使用激素的前提下维持长期缓解。环磷酰胺和环孢素可使复发患者分别达到78％和73％的缓解率；但环孢素停药后的再次复发率更高。环磷酰胺的常用剂量为2mg/(kg·d）治疗2～3个月。
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1700633928 对于激素抵抗的FSGS, 不主张使用烷化剂，研究较多的是环孢素。使用6～12个月环孢素后，与安慰剂组相比，缓解率有明显提高，但停药1年后复发率高达60％～80％。也有学者主张延长环孢素使用时间可提高缓解率，减少复发。但是环孢素的肾毒性可在血肌酐水平保持稳定的情况下加重肾脏纤维化程度。因此肾功能已有损害的患者不适用。且长期治疗的副反应尚不确切。
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1700633930 其他新型免疫抑制剂治疗激素抵抗FSGS的相关研究不多，且缺乏前瞻性随机对照研究证据。一项2004年发表的前瞻性开放试验观察了18例激素抵抗FSGS使用霉酚酸酯2g/d联合低剂量激素治疗6个月的临床疗效，没有1例患者达到完全缓解，26周时的部分缓解率为33％，78周时的部分缓解率为78％。更大样本量的前瞻性多中心随机对照研究正在进行中。2006年发表的一项临床研究观察了12例儿童肾病综合征患者使用他克莫司合并小剂量激素2个月后的疗效，其中1例FSGS患者达到部分缓解。2006年发表的一项前瞻性开放试验观察了21例激素抵抗FSGS口服西罗莫司6个月后的临床疗效，19％的患者达到完全缓解，38％的患者达到部分缓解，西罗莫司起效者的肾功能在随访期间明显优于无效者。关于美罗华（利妥昔单抗）在激素抵抗FSGS中的治疗仅有个案报道。
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1700633932 三、免疫抑制剂使用过程中的注意事项
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1700633934 肾病综合征具有病程长，复发率高，部分病理类型难治的特点，免疫抑制剂是目前唯一有效的药物，但长期用药可诱发感染，增加恶性肿瘤发生率以及影响生育和致畸等副作用。因此在使用过程中需掌握以下原则：掌握好适应证，合理选择药物，尽量避免副作用的产生，强调个体化治疗，若有病情需要根据不同免疫抑制剂的作用特点选择联合用药。关于激素等传统免疫抑制剂在肾病综合征中的使用方案已基本成定论，但新型免疫抑制剂尚缺乏大样本的多中心前瞻性随机对照研究以及相关经济学方面的研究结果，但随着使用经验的不断积累和循证医学的严格评价，必然会对肾病综合征的治疗起到更好的作用。
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1700633936 【思考题】
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1700633938 1．试述不同病理类型原发性肾病综合征的免疫抑制治疗进展。
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1700633940 参考文献
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