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MODS的发生主要与TNF-a、IL-1、IL-6等有关，在这些细胞因子中TNF-a居首位（见表7-3）。TNF-a能够刺激其他因子的生成，如IL-1、IL-6等，注入超大剂量的TNF-a可引起典型的MODS。TNF-a可以通过以下方面发挥作用：
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（1）TNF-a激活中性粒细胞，使其表达白细胞分化抗原CD11+/CD18+复合物，同时激活血管EC, 使其表达细胞间黏附分子－1与EC黏附分子－1，从而导致白细胞和EC间相互作用，促使释放大量活性氧与弹性蛋白酶，对血管EC和器官组织细胞产生损害作用。细胞内Ca2+超负荷，抑制线粒体呼吸功能，同时激活细胞膜结构磷脂酶A2、核酸内切酶与蛋白酶，从而引起细胞本身的破坏。
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（2）TNF-a刺激血管EC表达组织因子，使微血管表面促凝活性升高，抑制凝血酶调节蛋白表达。同时TNF-a抑制血管EC表达组织纤溶酶原激活剂，促进纤溶酶原激活剂抑制物－1的表达，导致纤溶活性降低。此外，TNF-a还可引起诱发型NO合成酶（NOS）活性增高，大量NO导致微循环障碍，加重微血栓的发展。
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（3）TNF-a过量可以通过直接或间接途径促使血管EC与器官组织细胞凋亡。在病理条件下，如果引起不应淘汰的大量细胞发生细胞凋亡，则导致或加重MODS的发生和发展。
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表7-3 已知的参与MSOF发病机制的炎症介质及类别
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（二）细胞凋亡
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1．Fas及Fas-L与细胞凋亡
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Fas基因的作用在机体清除受病原体感染而活化的免疫细胞的过程中是必需的。因此，Fas表达障碍将不能有效清除活化的炎症细胞，导致过度炎症反应和自身免疫紊乱；而Fas基因超量表达也将引起多种炎症细胞和实质细胞的过度凋亡，导致淋巴细胞减少及免疫抑制而诱发脓毒症和MODS。
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2．血管内皮细胞的凋亡
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内皮细胞损伤是SIRS早期的特征之一，中性粒细胞在实质器官微血管内聚集，致微血管损伤，进而器官灌注减少而导致MODS的发生。
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3．器官实质／间质细胞的凋亡
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研究表明，内毒素诱导内皮细胞凋亡有器官的特异性，这意味着不同器官对内毒素有不同的敏感性。MODS时最先受累的器官可能是肺脏，继之发生肝、肾、肠和心肌功能不全。
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4．免疫炎性细胞的凋亡
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多项体外实验证实，炎性免疫细胞凋亡异常（增加或减少）或时相改变（延迟或提前），引起功能及数量上的改变，可能是参与MODS过程中过度炎症反应及免疫调节的重要机制之一。
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5．相关细胞因子及炎性介质对凋亡的影响
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主要是TNF-a、ILv1β、IL-6、IL10、NO等对细胞凋亡的诱导。
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（三）自由基损伤
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自由基生成的明显增多，引起抗氧化剂含量显著降低，诱发机体内氧化、过氧化、脂质过氧化反应及一系列自由基连锁反应病理性加剧，促使生理生化反应和新陈代谢发生紊乱，导致蛋白质、酶和生物膜的氧化、过氧化及脂质过氧化损伤，临床表现为MODS。
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（四）肠道免疫屏障损伤
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MODS的发生发展往往先有创伤、出血、烧伤、手术等始发刺激，引起肠缺血及再灌注损伤，黏膜下水肿、肠绒毛顶部细胞坏死、肠通透性增加，从而破坏肠道特异性免疫屏障（如分泌型免疫球蛋白A和肠道黏膜免疫）和非特异性免疫屏障（如黏液屏障、生物屏障和黏膜屏障）功能。黏膜上皮坏死，黏膜修复能力降低，为致病微生物的入侵敞开大门，进一步加快了MODS的发展。
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（五）基因多态性
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随着分子生物学的发展，人们把基因特征引入了MODS的发病过程，并证实炎症性介质及抗炎介质均具有基因多态性。
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编码TNF的基因位于人类第6号染色体短臂的HLA-Ⅲ上。TNF-β双等位基因Ncol为一种限制性长度的基因多态性片段，位于TNF-β基因的第1内含子上，与创伤后严重脓毒病和MODS的发生密切相关。分析等位基因Ncol的多态性可有助于评估脓毒病和MODS的易感性和抗TNF免疫治疗的反应性。TNF-β2纯合子患者循环中TNF-a的水平和病死率明显高于TNF-β1/TNF-β2杂合子或TNF-β1纯合子的基因型，可能是严重脓毒病患者出现高水平的TNF-a和预后不良的基因标志。
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