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NS3基因：位于HCV基因组3420～5312核苷酸，编码632个氨基酸P22蛋白，在末端具有丝氨酸蛋白酶活性，在裂解多蛋白活体中发挥协同作用。在NS3羧基末端含有NTP酶和RNA解旋酶。该解旋酶是在HCV复制时解开病毒基因组RNA, 所需能量有NTP酶水解NTP所得。
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NS4基因：位于基因组5313～6257核苷酸区段，其编码蛋白可分成NS4a和NS4b, 这些蛋白具有较高免疫原性，在HCV检测中首先在此区克隆出HCV抗原C100用于抗体检测。
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NS5基因：位于HCV基因组6528～9374区段，所编码蛋白经加工处理后分为NS5a和NS5b。1b型的NS5a中有一个短片段称为干扰素敏感性决定区（interferon-sensitive determining region, ISDR)，在ISDR中氨基酸发生突变的患者干扰素治疗常有良好的应答。
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NS5b具有RNA依赖的RNA聚合酶，与病毒复制有关。
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3’非编码区（3’NTR）：位于ORF终止密码之后，它有一段短的可变区，一段长短不等的多聚嘧啶链（polypyrimidine)，以及98个核苷酸构成3’末端保守序列，这些序列对病毒复制起调控作用。
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近年报道，HCV在翻译蛋白过程中存在程序性核糖体移码现象。核糖体维持正常的读码对蛋白质的正确翻译和细胞的正常生长繁殖是非常重要的。在生物的进化过程中，蛋白质翻译机制的读码错误率已下降到非常低（每个密码子5×105之一）。但是很多病毒在蛋白翻译过程中存在程序性核糖体移码（programmed ribosomal frameshifting）现象，即能使延伸中的核糖体（5’→3’方向）以一定的效率向5’方向（－1移码）或向3’方向（+1移码）移动一个碱基，这是受病毒基因高度控制的翻译调节形式。对此研究较多的有HIV1、HIV2、HTLV1和MMTV等。发生程序性核糖体移码的病毒基因组有重叠基因（overlapping gene）现象，具有两个或两个以上的开放读码框（open reading frame, ORF)。重叠基因符合遗传节约（genetic economy）的原则，它增加了病毒基因组遗传信息的容量，使病毒能够利用有限的基因序列编码较多的蛋白质，以满足病毒繁殖和执行不同功能的需要。
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在HCV 10个病毒蛋白以外，最近几年陆续有证据表明存在HCV基因编码的其他新蛋白：①一种证据来自于信息学分析。生物信息学分析发现C区密码子的第3位核苷酸的同义密码突变率低于随机发生率，提示HCV存在新读码框的可能性。②而大多数证据则来自实验室结果。新蛋白是由C区基因编码的，分子量约为16kD, 和C蛋白有相同的N末端，但是不能用C蛋白的抗体检测，提示该蛋白是C区基因以外的 ORF翻译而来。Xu等则证实该蛋白是由于发生核糖体+1移码而产生的HC VF蛋白（frameshifting protein)，其移码信号位于第8～14个密码子处。Alam和 Ogata等人也报道了从HCV阳性患者中检测到F蛋白抗体，表明F蛋白是在HCV自然感染中产生的。
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病毒基因翻译蛋白时发生程序性核糖体移码的意义何在呢？目前认为，病毒发生核糖体移码合成的蛋白大多是病毒生命周期所需的酶。很多导致人类疾病的病毒都是利用程序性核糖体移码调节结构蛋白与酶蛋白的产生。一旦这种移码效率被改变，其产生的蛋白比例不均衡，病毒就不能继续繁衍，从而消除或减少病毒的产生。研究程序性核糖体移码效率调控的重要意义之一在于其具有潜在的抗病毒作用。程序性核糖体移码具有以下4个特点：①除少数几个特例外，真核生物基因几乎不存在程序性核糖体移码；②移码效率发生很小的改变就会对病毒粒子的形成造成很大影响，这已经在很多体内外实验中得到证实；③使程序性核糖体移码效率发生改变的药物浓度低于抑制细胞生长和蛋白质合成的浓度，不会抑制宿主细胞的翻译机制，从而减少了对宿主的毒性；④病毒变异快，因此对很多药物会很快产生耐药。而程序性核糖体移码作为药物作用靶位，是影响病毒蛋白在翻译过程中的宿主的翻译机制，不涉及病毒本身的变异能力。
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（3）HCV的基因变异与基因分型 HCV呈现广泛的基因异质性。目前世界各地分离的HCV株在核苷酸、氨基酸序列上存在不同程度差异，目前已将HCV分成6个基因型和100多个亚型。目前比较通用的是由Simmonds提出的亲缘关系分析基因型，即NS5区222bp（7975～8196nt）的亲缘树结构：基因同源性在不同型间为56％～72％，亚型间为74％～86％，不同株间为88％～100％。按发现先后分为6个基因型和11个主要亚型。基因分型的意义：①HCV基因型与地理分布有关。中国、日本以1b、2a为主，美国以1a、1b为主，在美洲、欧洲以3a为多，埃及以4a为主。②HCV基因型与疾病严重性相关。1b型HCV RNA载量高，肝病理变化较重，易导致肝硬变和肝癌，但也有人认为基因型与疾病严重性无关。③HCV基因型与IFN-a疗效相关，多因素分析表明1b型和血清HCV-RNA高水平是唯一对IFN-a治疗无反应的独立性预测因素。④HCV基因型与疫苗有关。疫苗设计应覆盖不同基因型的序列以能诱导机体不同型的广泛免疫反应。
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（4）HCV的准种特性 HCV在体内常以准种分布。是由HCV优势株及种系密切相关，但又由不同的变异株共同构成病毒群。准种的产生可能是病毒感染过程中在宿主免疫压力下发生突变累积的结果，或是在多个病毒株同时感染机体的致病过程中引发突变的结果。目前认为，HCV的准种复杂性可影响急性HCV感染的结果、慢性化、疾病的严重程度以及IFN-a治疗效果等。
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4．丁型肝炎病毒（hepatitis D virus, HDV)
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HDV是一种缺陷RNA病毒，颗粒呈球形，直径为35～37nm，其外壳是嗜肝DNA病毒表面抗原（在人类为HBsAg），内部含有丁型肝炎抗原（HDAg)。该病毒必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。
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HDV基因组为一环状单负股RNA, 全长为1679bp。在HDV感染的肝细胞中还存在着与HDV基因组互补的RNA复制中间体，称为抗—基因组（antigenome)，为环状正股RNA, 该RNA也可折叠成双股杆状结构。HDV基因组和抗基因组股上均有开放读码框架（ORF)，但只有抗—基因组RNA的ORF5能编码HDAg。
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HDAg为分子量68kD的蛋白质，包括分子量为27kD和29kD的2种蛋白成分，分别称为HDAg-P24和HDAg-P29，均能与其相应的抗-HD发生特异性反应，但在血清中测不出游离的HDAg。只有用去垢剂NP-40处理除去HDV颗粒的外壳后才能检出。
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HDV-RNA的环状基因组RNA以滚环机制（rolling circle mechanism）进行拷贝。先以基因组为模板，在RNA指导下的RNA多聚酶作用下重复抗基因组分子链，这些分子链被核酶（ribozyme）裂解后形成许多独立的等长正股RNA分子，而后再环化成许多环状抗—基因组RNA, 再以每个环状抗—基因组RNA为模板，在RNA多聚酶的作用下产生重复基因组分子链，这些分子链被核酶裂解后形成许多独立的等长负股RNA分子，而后再环化成许多新的环状基因组RNA。HDV是一种缺陷病毒，其复制需要HBV等嗜肝DNA病毒的辅助。现已证明，嗜肝DNA病毒家族中，除HBV外，土拨鼠肝炎病毒（WHV）及鸭乙型肝炎病毒（DHBV)，也能为HDV提供外壳蛋白支持HDV感染。
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HDV仅一个血清型，但可分为3个基因型，据报道Ⅰ型主要分布于美国、欧洲和中国，Ⅱ型分布于日本，Ⅲ型见于南美洲。
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5．戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV)
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HEV最早是由苏联学者Balayan等于1983年用免疫电镜技术（IEM）从一名经口感染的志愿者粪便中检测到的直径为27～30nm病毒颗粒。1989年Reyes等应用分子克隆技术获得本病毒的基因克隆，并正式将此型肝炎及其相关病毒分别命名为戊型肝炎（hepatitis E）和戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV)。它是继HCV后又一以反向遗传学方法克隆获得的肝炎病毒（图9-4）。
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图9-4 HEV克隆、鉴定流程
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HEV为直径27～34nm圆球状颗粒，无包膜，表面有锯齿状刻缺和突起，类似嵌杯病毒。但也有报道表面无突起，具有羽毛样轮廓，呈20面对称体。
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（1）基因组 见图9-5所示。HEV基因组为单股正链RNA, 全长7.2～7.6kb，编码2400～2533个氨基酸，由5’端非结构区（NS）和3’端结构区（S）组成，5’端和3’端各有一非编码区（NC)，5’端NC区长28bp；3’端NC区长68bp。此外，3’端有一个150～300个腺苷酸残基组成的多腺苷（A）尾巴。HEV基因组由3个开放读码框架（ORFs）组成。ORF1位于NS区第28～5107个核苷酸之间，由5079bp组成，编码螺旋酶（helicase）(2950～2973bp)、RNA依赖的RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase, RDRP）(4674～4683bp)，两者均与病毒复制有关；其中第2011～2325核苷酸为相对高变区（hypervariable region, HR)。ORF1的抗原表位主要集中在RDRP区。ORF2位于S区第5147～7127个核苷酸，编码HEV结构蛋白，抗原表位数量多，且结构复杂。ORF3位于S区的ORF1和 ORF2之间，由369bp组成，编码123个氨基酸。ORF3的起始端含Met密码子，可独立编码多肽，其中至少有4个抗原表位，可能为型特异性抗原表位。
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图9-5 HEV基因组结构（Suzanne U. Emerson and Robert H. Purcell, 2003)