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Tarao发现的内毒素血症阳性、有腹水的肝硬化患者腹水的蛋白含量比内毒素阴性的高1倍,可能是内毒素引起的毛细血管对血浆中大分子物质通透性增加的结果。而腹水含量增高,又提高了腹水的胶体渗透压,反过来加速腹水生成。内毒素血症不断损伤肝细胞,致使白蛋白合成与对激素(如醛固酮)灭活功能发生障碍,特别是内毒素对肾功能的影响,对导致内毒素血症阳性肝病患者发生难治性腹水起着重要作用。内毒素对晚期肝硬化难治性腹水的影响有:①腹水感染;②影响肾功能;③内毒素还可直接损伤血管壁,在受损血管内容易形成血栓。门脉高压时,门腔短路在腹膜间形成交通支,血栓形成或血管壁损伤可使交通支破裂引起血性腹水。
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5.引起局部变态反应(schwartzman)
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ETM可诱发类似猩红热,麻疹样的多种形态皮疹,易误诊为发疹性传染病。另ETM患者易并发过敏症状,且更易发生输血反应。
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6.并发肝肾综合征
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晚期肝硬化和暴发性肝功能衰竭时常并发功能性肾功能衰竭,甚至急性肾小管坏死。Wilkinson用LLT测定19例功能性肾功能衰竭者的血浆内毒素,其中15例LLT阳性,而6例急性肾小管坏死者的LLT均为阳性。他还在一组暴发性肝功能衰竭病例中发现肾小球滤过率<25ml/min者均有ETM, 而>40ml/min者均无ETM。
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肝病时ETM对肾脏的作用可能是:①使肾血管强烈收缩,致肾内血液动力学发生改变,形成皮髓分流,肾脏缺血。但并不引起肾实质性的损害,一旦病因去除,肾功能可逆转。②使机体发生Schwartzman反应,造成肾小球和肾周围毛细血管内纤维蛋白沉淀和血管栓塞。严重时可导致肾小管急性坏死,甚至肾皮质坏死。尚有报道内毒素可激活肾素—血管紧张素系统,提高肾血管对儿茶酚胺的敏感性。ETM所致的功能性肾功能衰竭和急性肾小管坏死是肝硬化死亡的主要原因之一。有人统计死于肝性昏迷的患者中73%~84%存在肾功能衰竭。
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7.肝内胆汁郁积
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内毒素通过一些炎性介质的产生降低肝细胞膜外侧钠依赖性牛黄胆酸盐协同转移(sodium-dependent taurocholate cotransporter, Ntcp)蛋白的表达(约达90%)和钠—钾ATP酶的活性(约50%),引起肝内胆汁郁积性黄疸。
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8.内毒素与肝性脑病
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脑水肿是暴发性肝衰竭最常见的合并症,Warc等对32例因大块性肝坏死而死亡者作了尸检,发现16例有脑水肿,并认为暴发性肝衰竭伴发之脑水肿以细胞毒性为主,但亦可导致血管源性脑水肿,北京地坛医院尸检诊断认为急性坏死的14例中有10例有脑水肿,并提出脑水肿可能是暴发性肝衰竭时肝昏迷的主要原因。
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内毒素阻断糖原异生,故往往伴有严重低血糖,致使肝星状细胞功能受到抑制,进而影响对内毒素的清除与胰岛素的分解代谢。由于高胰岛素血症有助于脑水肿的形成,因此,内毒素在肝性脑病发生中具有一定作用。
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Goresky在大块性肝坏死和摘除肝脏的动物上观察肝性脑病Ⅲ或Ⅳ级情况下的血脑屏障功能,发现由于血脑屏障功能异常使某些物质,如血液中短链脂肪酸、芳香族氨基酸等进入脑实质,而通常存在于脑内的一些物质如正常神经介质被漏出。从而可以推断血脑屏障异常在肝性脑病的发生上可能具有一定作用。有学者取暴发性肝衰竭合并脑水肿患者脑组织作连续切片,证实微血管内有栓塞存在。由于DIC使脑血液供给不足,低氧血症使血脑屏障发生改变,促进昏迷的发生。
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最近,Canalase观察36例暴发性肝衰竭患者中仅6例肝脏的星状细胞功能正常患者未发生脑病,从而提出星状细胞功能受损与脑病发生的内在联系。Reye’s综合征患者脑病的严重度与内毒素水平密切相关,这些报道均支持内毒素血症在肝性脑病的发病中具有重要作用这一观点。
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9.代谢紊乱
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内毒素血症可引起胰岛素分泌增多及肝脏对胰岛素灭活能力下降,因而常有低血糖,同时还有高乳酸血症、低碳酸血症、血液pH降低、氧分压下降;微量元素也有改变,主要是肝内锌含量升高,齿槽和血清铜含量增加;由于P456活性下降而导致药物代谢延缓,血脑屏障功能降低,血液有毒物质易于进入脑细胞,故内毒素血症可加重肝昏迷。
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10.血小板下降
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多数病例血小板计数有轻至中度下降,严重病例可降至3万/mm2以下,血小板下降与白细胞下降无平行关系,故不好用脾功能亢进解释。
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11.凝血酶原活动度下降
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轻型内毒素血症病例,凝血酶原活动度可降至50%乃至40%以下,严重病例可降10%以下。凝血酶原活动度下降与黄疸及其他肝功能损害无平行关系。故此种下降不像是严重肝坏死所致,与内毒素血症引起的慢性DIC对第Ⅱ因子的消耗有关,输鲜血不能纠正。
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五、肝病内毒素血症治疗
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对肝病内毒素血症的治疗主要是减少内毒素的产生和吸收以及改善因内毒素血症引起的微循环障碍。
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1.减少内毒素的产生和吸收
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肝病患者常有不同的肠道微生态失衡,且微生态失衡又可通过内毒素易位等加重肝脏原有的病理损伤,因此两者之间存在着密切联系。可以认为两者之间互为因果,如若不有效预防治疗,可形成恶性循环,导致严重的临床后果。肠道微生态变化既可以急剧的变化,也可以是缓慢的变化,但若不加以有效保护,不及时去除诱因,则最终可引起严重的生态灾难,如同人类生态失衡所导致的洪水泛滥、沙尘暴等等。因此,我们认为肠道微生态调节治疗必须作为肝病综合治疗的一个不可缺少的方面,强调预防为主。肝病微生态调节治疗种类,方法均较多,简述如下。
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(1)选择性肠道脱污染 该疗法起源于欧洲,据理于肠道微生物定植抗力学说。即用窄谱抗生素去除肠道革兰阴性杆菌及真菌尽可能地保护肠道专性厌氧菌,减少肠道革兰阴性杆菌过度繁殖,缩小肠道内毒素池水平,减少细菌易位,降低感染的发生率及内毒素血症的发生率。该法在ICU、血液病等防止继发感染方面已取得了一定的疗效。自发性腹膜炎是肝硬化最常见的并发症,其病因主要为来自肠道的革兰阴性细菌,肝硬化并发自发性腹膜炎的发生率达60%~70%,病死率达30%,因此,对肝硬化病人用选择性肠道脱污染预防自发性腹膜炎是有临床意义的。1990年西班牙学者报告应用诺氟沙星在预防肝硬化腹水患者自发性腹膜炎发生方面认为有较好的疗效。2002年西班牙学者在美国《Hepatology》杂志发表文章认为长期应用诺氟沙星作选择性肠道脱污染预防自发性腹膜炎,肠道菌群可产生耐喹诺酮的革兰阴性杆菌(quinolone-resistant gram-negative bacilli, QR-GNB)。一项为期2年的临床前瞻性研究表明:长期应用诺氟沙星的93例伴有自发性腹膜炎的肝硬化病人近50%由QR-GNB引起,而在414例未长期用诺氟沙星的伴自发性腹膜炎的肝硬化病人中由QR-GNB的只占16%(P<0.01)。此外,在长期用诺氟沙星预防感染的并发有自发性腹膜炎肝硬化病人,其病原菌主要为革兰阳性球菌。研究者提出选择性肠道脱污染应严格限制于那些易发生细菌感染的高危病人,此外,还要进一步研究其他新的选择性肠道脱污染方法。
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考虑到慢性肝病尤其是肝硬化病人病程较长,应用抗生素作选择性脱污染来预防感染、控制内毒素血症并非是优选方法,其理由:①肝病患者,可因应用抗生素不当,可致药物性肝损,加重肝病病情;②长期应用抗生素,则易诱导耐药菌的产生,反而导致治疗困难。
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