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1．TNF-α抑制剂的种类
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目前有3种TNF-α抑制剂：①重组Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白（etanercept, 依那西普，商品名：enbrel或益赛普），是由Ⅱ型TNF受体与IgG1的Fc部分组成的完全人源化二聚体。使用方法为每次25mg，皮下注射，1周2次。经皮下注射后缓慢吸收，平均半衰期为4.8d。该药与血浆中可溶性TNF-α以及细胞膜表面的TNF-α高亲和结合并中和其作用，使TNF-α的生物活性丧失，它还可以和TNF-β结合，后者与TNF-α有相似的生物活性，在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用，但依那西普结合TNF-β并产生抑制作用与临床疗效的关系还不清楚。②英夫利昔单抗（infliximab, 商品名：remicade或类克）是人嵌合的抗TNF-α的特异性IgG1单克隆抗体。英夫利昔的半衰期为9.5d, 使用方法为每次3～5mg/kg, 2h内静脉缓慢滴注，第0, 2和6周，以后每4～8周1次维持。英夫利昔也与可溶性和细胞膜表面的TNF-α高亲和结合，从而使TNF-α丧失生物活性，但它不与TNF-β结合。当英夫利昔与细胞膜表面特异性抗原结合，通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC作用）导致细胞溶解。③阿达木单抗（adalumimab, 商品名：humira），全人源化的TNF-α的特异性IgG1单克隆抗体。阿达木单抗的半衰期为14d。使用方法为每次40mg，皮下注射，每2周1次。体内和体外实验观察到，阿达木单抗与可溶性的TNF结合进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合以达到其抗TNF作用。尽管还不知道其能否与膜型TNF结合，但是它具有固定补体或激发效应细胞而导致细胞裂解的潜在作用。
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2．抗IL-1受体拮抗剂（anakinra, 阿那白滞素）
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到目前为止，anakinra是唯一被批准用于治疗类风湿关节炎（RA）的直接抑制IL-1活性的人重组抗IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra)。Anakinra能与可溶性及细胞表面的IL-1受体结合，通过完全抑制IL-1与受体的结合来阻断其生物活性。Anakinra可抑制滑膜细胞和软骨细胞产生前列腺素，抑制活化的滑膜细胞和软骨细胞产生基质金属蛋白酶，具有软骨保护作用。分析RA患者的药物动力学观察到，Anakinra的最大血浆浓度出现在皮下给药1～2mg/kg后的3～7h。此外，Anakinra的终末半衰期是4～6h，每天给药直到第24周并未出现药物蓄积。
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3．抗IL-6受体单克隆抗体（tocilizumab, MRA)
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MRA是由日本Chugai制药公司利用重组DNA技术开发出来的完全人源化的抗IL-6受体（anti-IL-6R）的单克隆抗体。MRA通过竞争性与可溶性和膜结合型IL-6R结合，从而抑制IL-6的功能。
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（二）抗B细胞特异性生物制剂
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1．抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗（rituximab, 商品名：美罗华）
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利妥昔单抗是人／鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，由抗人CD20的小鼠抗体的多变区和人IgG1κ链的恒定区组成。CD20表达于前B细胞、未成熟B细胞和所有成熟B细胞，其确切的功能并不清楚，被磷酸化后作为钙离子通道。利妥昔单抗可通过补体介导的B细胞溶解、抗体依赖细胞毒作用和激活Caspase-3蛋白酶诱导凋亡3种途径去除循环中表达CD20的B细胞。
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2．抗CD22单抗——依帕珠单抗（epratuzumab)
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依帕珠单抗是人源化的抗CD22单抗，同利妥昔单抗一样，依帕珠单抗可以去除B细胞。但不同的是，由于CD22仅表达在成熟B细胞表面，因此，抗CD22抗体仅能使B细胞下降40％～60％。此外，可能通过抑制B细胞受体（BCR）从而反向控制极度活跃的B细胞。
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3．贝利单抗（lymphoStat-B, belimumab)
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贝利单抗是一种人源化单克隆抗体，能与B细胞刺激剂（Blymphocyte stimulator, BlyS, 又称BAFF）结合并抑制其生物学活性，BlyS与其受体结合后促进淋巴细胞增殖、分化并增加免疫球蛋白的产生。目前该药正用于SLE患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。
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（三）抗T细胞特异性生物制剂（abatacept, 阿贝西普）
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活化的T细胞在风湿性疾病的发病中起重要作用，T细胞的活化需要两种信号，第一信号为抗原递呈细胞（APC）表达的MHC携带抗原与T细胞表面受体相结合；第二信号是APC表达的CD86/CD80与T细胞表达的CD28相结合，即辅助刺激信号。CTLA-4是与CD28具有同源性的免疫球蛋白超家族成员，和CD28竞争与CD80/CD86的结合，不同的是，CD28是T细胞活化的正性信号，而CTLA-4是抑制T细胞活化的信号，可以下调T细胞的增殖和细胞因子合成，抑制免疫应答。CTLA-4Ig, 是由人CTLA-4胞外部分和人IgG1Fc段形成的融合蛋白，抑制炎症反应的进展。
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二、生物制剂在风湿病中的应用
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（一）生物制剂在类风湿关节炎的临床应用
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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的发病机制相当复杂，涉及一系列免疫反应：抗原进入关节腔后诱导巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞释放细胞因子和趋化性细胞因子，并上调黏附分子在外周血免疫细胞和滑膜上皮细胞上的表达，招募炎症细胞向关节腔内聚集。抗原、主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ分子和T细胞受体结合形成的三分子复合物（MHC-Ⅱ-Ag-TCR, ）激活T细胞，加上黏附分子和协同刺激分子表达的上调，导致细胞因子进一步释放。这些促炎症细胞因子刺激滑膜纤维母细胞、巨噬细胞、破骨细胞增生，又反过来产生基质金属蛋白酶，最终导致软骨和骨的降解。
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在诸多RA炎症反应的细胞因子中，TNF-α是最重要的前炎性细胞因子，参与RA的滑膜炎症和骨侵蚀。其主要致病作用为：①诱导内皮细胞表达黏附分子和血管内皮生长因子，促进白细胞与血管内皮黏附、渗透，导致局部炎症反应和血管翳生成；②作用于肝细胞，产生C反应蛋白（CRP); ③作用于破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞，诱导这些细胞产生金属蛋白酶、胶原酶、基质溶解酶等，破坏软骨并引起骨侵蚀；④促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞产生炎性细胞因子，加重组织损伤。因此，抑制TNF-α的作用对控制RA的病情和改善预后非常重要。
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1．TNF-α抑制剂治疗RA的临床疗效
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（1）依那西普 依那西普是目前全球应用最广泛的TNF-α抑制剂之一。单用或与甲氨喋呤（MTX）联合治疗RA的有效性和安全性在全球许多中心的临床试验（包括COMET试验、TEMPO试验和ERA试验等）中均已被肯定。随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，依那西普治疗RA可快速、显著缓解病情活动性，且疗效与剂量相关，每次25mg疗效显著优于每次10mg; 在治疗早期RA试验中，与MTX比较，依那西普起效快，RA疾病活动性改善迅速，阻止关节骨侵蚀进展显著优于MTX; 比较依那西普和MTX联合与单药治疗疗效临床试验表明无论在降低疾病活动性和改善功能障碍，还是延缓放射学关节损害方面，联合治疗比任何一种药单用更有效。在依那西普的长期疗效（随访2年）的试验中也证实，长期治疗，依那西普组达ACR20、骨侵蚀未增加以及健康问卷改善者均高于MTX治疗组。
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（2）英夫利昔 英夫利昔是第一个在美国获批准上市治疗RA的抗TNF-α单克隆抗体，是目前TNF抑制剂使用病例数最多的药物。大量的前瞻性临床试验（ASPIRE试验、ATTRACT试验、BEST研究等）已表明，该药可有效控制RA病情，减缓关节侵蚀。双盲随机对照试验表明，接受英夫利昔3mg/kg或10mg/kg治疗，患者的病情改善显著优于单独使用MTX者，且合用MTX时2种药物表现协同作用。ASPIRE试验是迄今为止研究早期RA最大的临床试验。125个中心1049名RA患者参加，随机分成3组：单用甲氨喋呤组、3mg/kg英夫利昔+MTX组和6mg/kg英夫利昔+MTX组，观察1年。结果证实，与MTX相比，英夫利昔+MTX组可迅速产生临床反应，效果也更好。根据意向治疗分析，从基线期至第54周，改善程度的中位数在英夫利昔治疗患者为44％，而MTX单独治疗的患者只有28％。3mg/kg英夫利昔和6mg/kg英夫利昔治疗组间没有显，著差异。在第54周，英夫利昔治疗患者分别约2/3、1/2和1/3达到ACR20、ACR50和ACR70反应，单用MTX治疗的患者反应率只有54％、32％和21％。此外，有1/7接受英夫利昔治疗患者达到ACR90反应，而MTX单独治疗患者只有7％。关节影像学检查也证实，英夫利昔+MTX可阻止关节破坏的进展，此疗效优于单独使用MTX治疗。MTX组患者的关节破坏明显持续恶化，总Sharp评分平均改变了3.7分，而接受3mg/kg或6mg/kg英夫利昔治疗的患者的关节破坏几乎没有进展。
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（3）阿达木单抗 阿达木单抗在2002年被批准上市治疗RA, 临床数据证实可显著减轻RA患者的症状和体征，抑制放射学进展，改善关节功能。西班牙Navarro-Sarabia F总结分析了6项阿达木单抗治疗RA的临床试验，共2390例RA患者参加。结果显示，阿达木单抗可显著改善RA的活动性和放射学进展。在挪威进行的一项为期6个月的多中心研究证实，阿达木单抗与MTX合用治疗RA较单用阿达木单抗更好。在联合治疗病情活动指数DAS28、肿胀关节数、关节损伤指数、SF-36、检查者总体评价均优于单药治疗组。
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另一项多中心、随机、双盲临床试验比较阿达木单抗合并MTX, 阿达木单抗单用或MTX单用治疗早期进展型RA的疗效，观察期为2年，共799例早期RA患者参加。阿达木单抗剂量为40mg，皮下注射每2周1次，MTX为每周1次，口服或注射。结果显示，联合治疗效果显著优于单药治疗。在1年时，达ACR50的患者在联合治疗组、MTX单用组和阿达木单抗单用组分别为62％、46％和41％。同样，在1年和2年时，达到ACR20、ACR70和ACR90的比例在联合用药组也显著高于单药组。另外，对减少患者影像学进展也优于单药治疗组，1年和2年时Sharp评分在联合治疗组分别为1.3和1.9，在MTX组分别为5.7和10，在阿达木单抗组分别为3.0和5.5。
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2．抗CD20单克隆抗体治疗RA
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