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（2）英夫利昔 英夫利昔是第一个在美国获批准上市治疗RA的抗TNF-α单克隆抗体，是目前TNF抑制剂使用病例数最多的药物。大量的前瞻性临床试验（ASPIRE试验、ATTRACT试验、BEST研究等）已表明，该药可有效控制RA病情，减缓关节侵蚀。双盲随机对照试验表明，接受英夫利昔3mg/kg或10mg/kg治疗，患者的病情改善显著优于单独使用MTX者，且合用MTX时2种药物表现协同作用。ASPIRE试验是迄今为止研究早期RA最大的临床试验。125个中心1049名RA患者参加，随机分成3组：单用甲氨喋呤组、3mg/kg英夫利昔+MTX组和6mg/kg英夫利昔+MTX组，观察1年。结果证实，与MTX相比，英夫利昔+MTX组可迅速产生临床反应，效果也更好。根据意向治疗分析，从基线期至第54周，改善程度的中位数在英夫利昔治疗患者为44％，而MTX单独治疗的患者只有28％。3mg/kg英夫利昔和6mg/kg英夫利昔治疗组间没有显，著差异。在第54周，英夫利昔治疗患者分别约2/3、1/2和1/3达到ACR20、ACR50和ACR70反应，单用MTX治疗的患者反应率只有54％、32％和21％。此外，有1/7接受英夫利昔治疗患者达到ACR90反应，而MTX单独治疗患者只有7％。关节影像学检查也证实，英夫利昔+MTX可阻止关节破坏的进展，此疗效优于单独使用MTX治疗。MTX组患者的关节破坏明显持续恶化，总Sharp评分平均改变了3.7分，而接受3mg/kg或6mg/kg英夫利昔治疗的患者的关节破坏几乎没有进展。
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（3）阿达木单抗 阿达木单抗在2002年被批准上市治疗RA, 临床数据证实可显著减轻RA患者的症状和体征，抑制放射学进展，改善关节功能。西班牙Navarro-Sarabia F总结分析了6项阿达木单抗治疗RA的临床试验，共2390例RA患者参加。结果显示，阿达木单抗可显著改善RA的活动性和放射学进展。在挪威进行的一项为期6个月的多中心研究证实，阿达木单抗与MTX合用治疗RA较单用阿达木单抗更好。在联合治疗病情活动指数DAS28、肿胀关节数、关节损伤指数、SF-36、检查者总体评价均优于单药治疗组。
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另一项多中心、随机、双盲临床试验比较阿达木单抗合并MTX, 阿达木单抗单用或MTX单用治疗早期进展型RA的疗效，观察期为2年，共799例早期RA患者参加。阿达木单抗剂量为40mg，皮下注射每2周1次，MTX为每周1次，口服或注射。结果显示，联合治疗效果显著优于单药治疗。在1年时，达ACR50的患者在联合治疗组、MTX单用组和阿达木单抗单用组分别为62％、46％和41％。同样，在1年和2年时，达到ACR20、ACR70和ACR90的比例在联合用药组也显著高于单药组。另外，对减少患者影像学进展也优于单药治疗组，1年和2年时Sharp评分在联合治疗组分别为1.3和1.9，在MTX组分别为5.7和10，在阿达木单抗组分别为3.0和5.5。
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2．抗CD20单克隆抗体治疗RA
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一项随机、双盲、对照Ⅱa期试验比较MTX、利妥昔单抗（1000mg d1，d15）、利妥昔单抗+环磷酰胺（CTX）(750mg d3，d17)、利妥昔单抗+MTX治疗RA患者。第24周各组达ACR50缓解率依次为13％、33％、41％、43％，而且在治疗后第48周，利妥昔单抗+MTX组患者的ACR缓解情况仍然得以维持，说明无论是单药使用还是联合其他药物，利妥昔单抗在RA的治疗方面都有较好疗效。另一项Ⅱb期随机、双盲、对照、多中心试验入选了465名RA患者，随机分为不同剂量利妥昔单抗（500mg组和1000mg组）和激素交叉治疗共9组。结果表明利妥昔单抗500mg组和1000mg组同样有效，达ACR20的比例分别为55％和54％达ACR50的比例分别为33％、34％,达ACR70的比例分别为13％、20％，而糖皮质激素剂量，和治疗效果之间无明显相关性。此外，Strand等也证实利妥昔单抗+MTX, 以及利妥昔单抗+CTX临床疗效和关节功能恢复更佳。多中心临床研究还表明，利妥昔单抗对TNF抑制剂疗效不佳的RA患者也部分有效。
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3．抗T细胞特异性生物制剂治疗RA
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美国FDA于2005年批准阿贝西普治疗RA。阿贝西普最早的临床试验是用于传统治疗无效的RA患者，旨在确定人体的最佳剂量。结果发现静脉注射阿贝西普0.5mg/kg、2mg/kg和10mg/kg的患者都有临床改善，且呈剂量依赖效应。此后的一项Ⅱ期临床试验比较阿贝西普与MTX联合应用及单用MTX治疗RA的疗效，治疗6个月后，10mg/kg阿贝西普+MTX组可以很好地控制症状和体征，改善患者和医生对疾病的整体评价。最近报道的一项临床试验在339名经MTX治疗但病情仍处于活动的RA患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，分别使用安慰剂+MTX, 或2mg/kg阿贝西普+MTX, 或10mg/kg阿贝西普+MTX。治疗1年时，阿贝西普10mg/kg组达到ACR20、ACR50和ACR70的患者分别为62.6％、41.7％和20.9％，均显著高于安慰剂组，而2mg/kg阿贝西普组与安慰剂组没有差别。该研究结果表明，阿贝西普+MTX对单用MTX无效的RA患者具有一定的疗效，而且是安全的。另一项临床试验，将322名对TNF-α单抗治疗3个月无效的患者随机、双盲分为安慰剂和阿贝西普治疗组，患者还可服用另外一种DMARD。治疗6个月后，阿贝西普治疗组达到ACR20、ACR50和ACR70缓解的明显优于安慰剂组，说明阿贝西普对TNF-α单抗治疗无效的患者仍然有效。
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4．抗IL-1受体拮抗剂
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到目前为止，只有1个抗IL-1受体拮抗剂（Anakinra, 阿那白滞素）已经被FDA批准用于治疗RA, 与TNF-α抑制剂比较，一些专家认为当RA患者对TNF抑制剂治疗失败后，应该立即使用阿那白滞素作为另外一种DMARDs。阿那白滞素可以单独或与MTX联合应用治疗活动性RA。在欧洲治疗RA, 阿那白滞素被标明需要与MTX联合应用。阿那白滞素的推荐剂量是100mg/d，皮下注射，在治疗活动性RA患者2～16周内，RA患者症状、体征和实验室参数均显著改善。对于活动性RA患者，给予单一阿那白滞素（150mg/d）治疗24周后，有43％患者达到ACR20改善，安慰剂组只有27％患者达到ACR20改善。阿那白滞素同时也与MTX联合应用，一项研究将506例具有侵蚀病变的RA患者随机给予阿那白滞素（100mg/d）加上MTX或MTX单独治疗，24周后阿那白滞素与MTX联合治疗组对MTX单独治疗组达到ACR20、ACR50、ACR70改善分别38％、22％，17％对8％，6％、2％。
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5．抗IL-6受体单克隆抗体
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完全人源化的抗IL-6受体的单克隆抗体tocilizumab也用于治疗RA, 目前药物试验发现，治疗RA有效剂量是4mg～10mg/kg, 每4周给药1次，连续3个月。最近一项多中心、双盲和安慰剂对照的药物验证试验表明，164例难治性RA患者随机接受tocilizumab（4mg或8mg/kg）或安慰剂治疗，每4周静脉给药1次，连续治疗3个月。结果分别有78％（8mg/kg）、57％（4mg/kg）和安慰剂组11％患者达到ACR20改善；分别有40％（8mg/kg）和1.9％安慰剂组患者达到ACR50改善（P＜0.001）。
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（二）生物制剂在强直性脊柱炎的临床应用
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目前临床用于治疗强直性脊柱炎（AS）的生物制剂主要是抗TNF-α抑制剂。
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（1）英夫利昔 为研究其治疗AS的有效性，最早于2000年6月柏林进行了一项为期12周的开放性研究，入选者为平均病程5年的重症AS患者，英夫利昔使用剂量为5mg/kg, 在第0、2、6周3次静脉输注。结果表明，10例患者中9例Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）改善＞50％，在开始治疗4周后BASDAI平均改善＞70％，更重要的是SF-36生活质量特别是躯体健康部分在治疗4周后显著改善。此后比利时、加拿大、法国、西班牙先后进行了英夫利昔治疗AS或脊柱关节病（SpA）的开放性研究，所有患者治疗反应相似达80％。为评估英夫利昔治疗AS的安全性和疗效，Braun等进行了双盲、安慰剂对照、多中心的应用英夫利昔治疗70例AS患者的临床试验。入选者均是只接受过非甾类抗炎药（NSAIDs）治疗的活动性AS患者，分别在0、2、6周给予英夫利昔（5mg/kg）或安慰剂治疗，并连续观察至第12周。结果分别有53％的英夫利昔治疗组和9％的安慰剂组BASDAI改善达到50％(P＜0.001)，并且发现基线期C反应蛋白高的患者对治疗反应更好。此外，其他评估病情活动性指标如功能指数（BASFI）和生活质量等均有显著改善。比利时的类似研究发现，40例脊柱关节病（SPA）患者（具有更多外周关节炎）经过英夫利昔治疗后，与对照组比较，脊柱关节病患者外周关节和脊柱症状，包括严重的肌腱端炎经英夫利昔治疗后都得到了显著改善。此外，最近在随访研究中对急慢性脊柱病变的MRI影像学评估结果显示，英夫利昔对AS的脊柱炎进程有明显抑制作用。这提示英夫利昔对外周和中轴关节均有明显疗效。关于英夫利昔治疗AS最适剂量的研究资料尚少。最近柏林在一小样本的开放性研究中使用英夫利昔治疗6例SpA, 3例患者给予英夫利昔3mg/kg, 另外3例给予5mg/kg, 在开始治疗后短期内5例患者症状显著改善，当治疗持续至第12周，大剂量组症状改善＞50％，小剂量组疗效不如大剂量组。接受长期（3年）英夫利昔治疗，患者病情能够得到长期缓解，耐受性良好。
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（2）依那西普 依那西普用于强直性脊柱炎的多项短期和长期临床研究均证实了其改善临床症状、减少脊柱炎症和增加腰椎活动度的临床效果，一项应用MRI的观察显示，AS患者接受依那西普治疗24周后以MRI检测其脊柱炎症改变，治疗组脊柱炎症减少达69％。另一项227例AS患者参与的为期96周的多中心临床研究（随机临床试验+延续观察）显示，74％的持续治疗两年的AS患者96周时达到ASAS20。
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有报道对英夫利昔和依那西普治疗无效的AS患者，可换用阿达木单抗治疗。
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（三）生物制剂在银屑病关节炎的应用
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在美国、欧洲和中国已经批准依那西普和英夫利昔治疗银屑病关节炎（psoriatic arthritis,PsA)，阿达木单抗在欧洲被批准治疗PsA。多项对照试验的结果显示，依那西普、阿达木单抗和英夫利昔治疗PsA不仅关节症状显著改善，而且皮疹也有明显改善。可以单独或与其他DMARDs联合应用。
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（四）生物制剂在SLE的临床应用
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随着生物抑制剂在治疗RA、AS和PsA等疾病所取得的巨大进展，研究和开发相应的生物制剂治疗其他结缔组织病特别是SLE也已经取得了初步成果。由于SLE的病理基础是多克隆的B细胞活化及增殖，产生高滴度的自身抗体，从而形成自身免疫复合物。基于该病理基础，目前应用于SLE治疗的生物抑制剂包括：①抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗；②抑制协同刺激信号即抑制T细胞依赖性的B细胞活性，如CTLA4-Ig; ③抗B淋巴细胞刺激因子（BlyS）的单克隆抗体，BlyS拮抗剂。
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（1）利妥昔单抗 利妥昔单抗治疗难治性SLE取得了成功。一项研究报道24名难治性SLE患者接受利妥昔单抗治疗，6名患者联合利用利妥昔单抗（500mg静滴×2次）、CTX（750mg静滴×2次）以及强的松（每日30mg或60mg，应用5d）分2周进行，另18名患者使用大剂量利妥昔单抗（1000mg静滴×2次）以及甲泼尼龙（250mg静滴×2次）和CTX治疗。平均随访23个月，患者BILAG评分显著下降，浆膜炎、关节炎和皮肤血管炎对治疗反应最好，蛋白尿也有改善。辅助检查中红细胞沉降率（ESR)、血红蛋白和补体C3水平明显改善，但抗-dsDNA抗体水平无下降。另一项由11名常规治疗无效的患者接受每周1次的利妥昔单抗治疗（剂量375mg/m2），共4周，在每次给药前给予甲泼尼龙100mg。共8名患者完成全部治疗，其中6名B细胞去除达99％以上，患者临床症状明显改善，2名获得长期临床缓解持续6～14个月，且口服激素剂量也有所降低。4名患者获得短期的缓解，持续4周至6个月，需重新接受免疫抑制剂治疗，但病情较试验前有全面好转。治疗期间，血清补体C3、C4、抗ds-DNA抗体滴度以及免疫球蛋白水平均无明显改变。
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（2）CTLA4-Ig CTLA4-Ig主要在活化的T细胞表面表达，通过产生抑制信号来下调T细胞功能，从而达到抑制T细胞依赖性B细胞的活性。目前在狼疮鼠的研究中发现，CTLA4-Ig可以降低狼疮鼠蛋白尿的发生率及病死率。而另一研究发现单用CTLA4-Ig不能明显改善狼疮鼠狼疮肾炎的进展，但与CTX联合治疗则可明显延长生存期。至于CT-LA4-Ig是否能够被批准治疗SLE则还依赖于大量的临床验证结果。
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（3）贝利单抗 BlyS拮抗剂属于TNF家族，其受体绝大部分表达在B细胞表面。在动物模型中发现过度表达BlyS导致狼疮样疾病，而敲除BlyS则可缓解疾病。贝利单抗是完全人源化的BlySIgG单克隆抗体，其Ⅰ期临床发现70例SLE患者经过贝利单抗治疗后，临床疗效显著优于安慰剂组；其Ⅱ期临床试验正在进行中。
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（五）生物制剂在其他风湿性疾病的应用
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生物制剂特别是TNF抑制剂不仅被用于治疗RA、AS、PsA, 还同时被试用于治疗其他结缔组织病。
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