1700636951
1700636952
（二）生物制剂在强直性脊柱炎的临床应用
1700636953
1700636954
目前临床用于治疗强直性脊柱炎（AS）的生物制剂主要是抗TNF-α抑制剂。
1700636955
1700636956
（1）英夫利昔 为研究其治疗AS的有效性，最早于2000年6月柏林进行了一项为期12周的开放性研究，入选者为平均病程5年的重症AS患者，英夫利昔使用剂量为5mg/kg, 在第0、2、6周3次静脉输注。结果表明，10例患者中9例Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）改善＞50％，在开始治疗4周后BASDAI平均改善＞70％，更重要的是SF-36生活质量特别是躯体健康部分在治疗4周后显著改善。此后比利时、加拿大、法国、西班牙先后进行了英夫利昔治疗AS或脊柱关节病（SpA）的开放性研究，所有患者治疗反应相似达80％。为评估英夫利昔治疗AS的安全性和疗效，Braun等进行了双盲、安慰剂对照、多中心的应用英夫利昔治疗70例AS患者的临床试验。入选者均是只接受过非甾类抗炎药（NSAIDs）治疗的活动性AS患者，分别在0、2、6周给予英夫利昔（5mg/kg）或安慰剂治疗，并连续观察至第12周。结果分别有53％的英夫利昔治疗组和9％的安慰剂组BASDAI改善达到50％(P＜0.001)，并且发现基线期C反应蛋白高的患者对治疗反应更好。此外，其他评估病情活动性指标如功能指数（BASFI）和生活质量等均有显著改善。比利时的类似研究发现，40例脊柱关节病（SPA）患者（具有更多外周关节炎）经过英夫利昔治疗后，与对照组比较，脊柱关节病患者外周关节和脊柱症状，包括严重的肌腱端炎经英夫利昔治疗后都得到了显著改善。此外，最近在随访研究中对急慢性脊柱病变的MRI影像学评估结果显示，英夫利昔对AS的脊柱炎进程有明显抑制作用。这提示英夫利昔对外周和中轴关节均有明显疗效。关于英夫利昔治疗AS最适剂量的研究资料尚少。最近柏林在一小样本的开放性研究中使用英夫利昔治疗6例SpA, 3例患者给予英夫利昔3mg/kg, 另外3例给予5mg/kg, 在开始治疗后短期内5例患者症状显著改善，当治疗持续至第12周，大剂量组症状改善＞50％，小剂量组疗效不如大剂量组。接受长期（3年）英夫利昔治疗，患者病情能够得到长期缓解，耐受性良好。
1700636957
1700636958
（2）依那西普 依那西普用于强直性脊柱炎的多项短期和长期临床研究均证实了其改善临床症状、减少脊柱炎症和增加腰椎活动度的临床效果，一项应用MRI的观察显示，AS患者接受依那西普治疗24周后以MRI检测其脊柱炎症改变，治疗组脊柱炎症减少达69％。另一项227例AS患者参与的为期96周的多中心临床研究（随机临床试验+延续观察）显示，74％的持续治疗两年的AS患者96周时达到ASAS20。
1700636959
1700636960
有报道对英夫利昔和依那西普治疗无效的AS患者，可换用阿达木单抗治疗。
1700636961
1700636962
（三）生物制剂在银屑病关节炎的应用
1700636963
1700636964
在美国、欧洲和中国已经批准依那西普和英夫利昔治疗银屑病关节炎（psoriatic arthritis,PsA)，阿达木单抗在欧洲被批准治疗PsA。多项对照试验的结果显示，依那西普、阿达木单抗和英夫利昔治疗PsA不仅关节症状显著改善，而且皮疹也有明显改善。可以单独或与其他DMARDs联合应用。
1700636965
1700636966
（四）生物制剂在SLE的临床应用
1700636967
1700636968
随着生物抑制剂在治疗RA、AS和PsA等疾病所取得的巨大进展，研究和开发相应的生物制剂治疗其他结缔组织病特别是SLE也已经取得了初步成果。由于SLE的病理基础是多克隆的B细胞活化及增殖，产生高滴度的自身抗体，从而形成自身免疫复合物。基于该病理基础，目前应用于SLE治疗的生物抑制剂包括：①抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗；②抑制协同刺激信号即抑制T细胞依赖性的B细胞活性，如CTLA4-Ig; ③抗B淋巴细胞刺激因子（BlyS）的单克隆抗体，BlyS拮抗剂。
1700636969
1700636970
（1）利妥昔单抗 利妥昔单抗治疗难治性SLE取得了成功。一项研究报道24名难治性SLE患者接受利妥昔单抗治疗，6名患者联合利用利妥昔单抗（500mg静滴×2次）、CTX（750mg静滴×2次）以及强的松（每日30mg或60mg，应用5d）分2周进行，另18名患者使用大剂量利妥昔单抗（1000mg静滴×2次）以及甲泼尼龙（250mg静滴×2次）和CTX治疗。平均随访23个月，患者BILAG评分显著下降，浆膜炎、关节炎和皮肤血管炎对治疗反应最好，蛋白尿也有改善。辅助检查中红细胞沉降率（ESR)、血红蛋白和补体C3水平明显改善，但抗-dsDNA抗体水平无下降。另一项由11名常规治疗无效的患者接受每周1次的利妥昔单抗治疗（剂量375mg/m2），共4周，在每次给药前给予甲泼尼龙100mg。共8名患者完成全部治疗，其中6名B细胞去除达99％以上，患者临床症状明显改善，2名获得长期临床缓解持续6～14个月，且口服激素剂量也有所降低。4名患者获得短期的缓解，持续4周至6个月，需重新接受免疫抑制剂治疗，但病情较试验前有全面好转。治疗期间，血清补体C3、C4、抗ds-DNA抗体滴度以及免疫球蛋白水平均无明显改变。
1700636971
1700636972
（2）CTLA4-Ig CTLA4-Ig主要在活化的T细胞表面表达，通过产生抑制信号来下调T细胞功能，从而达到抑制T细胞依赖性B细胞的活性。目前在狼疮鼠的研究中发现，CTLA4-Ig可以降低狼疮鼠蛋白尿的发生率及病死率。而另一研究发现单用CTLA4-Ig不能明显改善狼疮鼠狼疮肾炎的进展，但与CTX联合治疗则可明显延长生存期。至于CT-LA4-Ig是否能够被批准治疗SLE则还依赖于大量的临床验证结果。
1700636973
1700636974
（3）贝利单抗 BlyS拮抗剂属于TNF家族，其受体绝大部分表达在B细胞表面。在动物模型中发现过度表达BlyS导致狼疮样疾病，而敲除BlyS则可缓解疾病。贝利单抗是完全人源化的BlySIgG单克隆抗体，其Ⅰ期临床发现70例SLE患者经过贝利单抗治疗后，临床疗效显著优于安慰剂组；其Ⅱ期临床试验正在进行中。
1700636975
1700636976
（五）生物制剂在其他风湿性疾病的应用
1700636977
1700636978
生物制剂特别是TNF抑制剂不仅被用于治疗RA、AS、PsA, 还同时被试用于治疗其他结缔组织病。
1700636979
1700636980
1．干燥综合征（SS)
1700636981
1700636982
早期一项单中心、开放标签试验，用TNF抑制剂治疗16例活动性SS, 临床症状、实验室指标均有改善。但2004年发表的多中心、随机、双盲试验治疗103例SS, 结果认为TNF抑制剂疗效不明显。而有一项回顾性分析表明，利妥昔单抗对PSS患者口眼干燥症、严重的关节炎、严重的血细胞减少、周围神经病变以及相关的淋巴瘤均有较好的疗效。
1700636983
1700636984
2．成人Still病（AOSD)
1700636985
1700636986
一些小样本、开放性临床研究证实TNF抑制剂对于某些经激素和一种或多种免疫抑制剂治疗无效的难治性AOSD患者有效，大多数患者可达到部分缓解。对部分顽固性的多发性肌炎／皮肌炎、复发性多软骨炎等的临床观察也表明，抗TNF-α治疗联合激素以及免疫抑制剂有效。
1700636987
1700636988
3．系统性血管炎
1700636989
1700636990
少数病例的观察性研究提示，TNF抑制剂可缓解部分顽固性大动脉炎的血管壁水肿，降低血沉和C反应蛋白等。英夫利昔联合其他免疫抑制剂治疗顽固性韦格纳肉芽肿患者，临床症状、c-ANCA滴度和血管炎活动性评分均显著改善。但依那西普对韦格纳肉芽肿无效。有4项前瞻性的研究共入选40例难治性ANCA相关血管炎患者，利妥昔单抗每2周1000mg，共计2次，联合应用或不应用CTX治疗后，37例完全缓解，仅1例无反应。因而认为利妥昔单抗可用于治疗难治性ANCA相关血管炎。
1700636991
1700636992
4．白塞病
1700636993
1700636994
TNF抑制剂治疗白塞病的临床数据多源于英夫利昔的治疗，证实其对白塞病眼病、中枢神经系统受累、肠白塞和关节炎以及皮肤黏膜病变的患者均有效。在激素和免疫抑制剂正规治疗无效患者可推荐使用。
1700636995
1700636996
三、生物制剂的不良反应和处理建议
1700636997
1700636998
临床使用病例数最多，时间最长的是TNF-α抑制剂，因此生物制剂的不良反应和处理以TNF-α抑制剂为例。
1700636999
1700637000
（一）TNF-α抑制剂的不良反应
[
上一页 ]
[ :1.700636951e+09 ]
[
下一页 ]