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1700637180 由此可见,免疫紊乱性疾病不仅是内科学的问题,而且还是一门与许多临床医学专业有关的边缘学科,从国内外的研究现状和发展来看,自身免疫已成为两者的研究中心。由于医学免疫学的发展和对自身免疫性疾病的研究,一大批新技术、新方法的发明及应用,使临床医师能够在更新的层次上认识疾病,阐明发病机制,尤其是酶标技术、免疫荧光技术及单克隆技术的应用被誉为生物技术上的一次革命,为自身免疫性疾病的深入研究奠定了决定性基础。人类基因组计划为确定免疫紊乱性疾病的遗传易感位点奠定了基础。
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1700637182 (一)新的病因、发病机制不断被阐明
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1700637184 1.新的病因被阐明
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1700637186 1981年美国微生物学家Burgdorfer发现蜱的肠道中有螺旋体,这种蜱可使新西兰白兔出现皮肤红斑且血中出现抗螺旋体抗体。此后发现莱姆病患者的血液、脑脊液和皮疹标本中可检出螺旋体,血清中有抗螺旋体抗体,从而确定了螺旋体与莱姆病的因果关系。
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1700637188 2.关于发病机制的新认识
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1700637190 已知许多途径可引发自身免疫,自身免疫又通过很多效应器而致病。但对大多数自身免疫病而言,都有一个共同的关键步骤,即自身反应辅助性T细胞(CD4)的活化(mobilization of self reactive helper T cell)。引发自身免疫方式很多,常见有:“隔绝”抗原(sequestered antigen),某些未被觉察的微小抗原及佐剂,与自身抗原相似的外源分子,以及基因缺失等。例如,晶状体贯穿伤造成交感性眼炎就是因“隔绝”抗原暴露引发自身免疫病;β溶血性链球菌具有肌球蛋白样抗原,可诱发心肌炎;胸腺选择性清除T细胞的基因机制可能有缺陷,以致宿主残留具有高度亲和力的自身反应性T细胞。实验动物可因基因缺失引起Fas途径细胞凋亡障碍,最终发生狼疮样疾病。以上仅列举众多因素中有限的几个例子说明自身免疫辅助性T细胞如何被激活。一旦T细胞激活,就会促进自身免疫病的发生。辅助性T细胞依其分泌的细胞因子的类型分为两个亚群——TH1和TH2。TH1产生白介素2(IL-2)和γ干扰素,参与对细胞内病原体的防御。TH2以产生IL-4、IL-5及IL-10为特征,主要作用在于通过促进抗体的产生而对细胞外的入侵者起抵御作用。TH2造成的破坏作用相对较小。TH1亚群促进细胞免疫的产生,为甲状腺炎和胰岛素依赖型糖尿病等器官特异性自身免疫病最为突出的发病特征。其发病机制涉及巨噬细胞的激活,细胞毒性CD8淋巴细胞的生成,以及释放可引起细胞损伤的介质如肿瘤坏死因子α-(TNF-α)及TNF-β。TH2分泌的细胞因子促进体液免疫反应而致病,最常见于血液病和红斑狼疮。自身抗体与靶细胞结合,通过介导补体溶解细胞,或通过调理作用促进细胞吞噬,这是抗体对靶细胞的直接效应。也可形成免疫复合物沉积于血管床,激活补体系统并诱发炎症反应,引起狼疮样病。抗体依赖性细胞毒作用(ADCC),则是特异性抗体与非特异性细胞毒细胞合作的结果。一部分自身免疫病是由细胞表面受体的抗体介导。这些自身抗体阻碍着受体功能,例如重症肌无力中的乙酰胆碱受体。自身抗体还可以拟似自然激素并刺激受体,如抗TSH受体的抗体模拟TSH的作用,导致Graves病甲状腺功能亢进症。由此可见,自身免疫病的触发途径及效应方式多种多样,但从触发到致病效应阶段有一共同通路,即抗原特异性自身反应辅助T细胞。尽管这些特异性T细胞在浸润细胞群中占很少比例,但对为数众多的非特异性细胞却有着举足轻重的调控作用。因此,若要发展终止自身免疫反应的特异性疗法,显然T细胞是主要的靶细胞。
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1700637192 (二)新的发病机制的研究
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1700637194 1.TH1和TH2亚群及细胞因子
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1700637196 1986年Mosmann等发现小鼠的CD4+T细胞具有两种功能不同的亚群,即TH1和TH2细胞。TH1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α及TNF-β促进细胞免疫;TH2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13,主要参与体液免疫反应。1991年Maggi证明人类也存在类似的T细胞亚群。TH1和TH2细胞分泌的细胞因子能通过自分泌刺激自身的增殖,并相互下调对方的生长和分化。TH的极性偏离在疾病的发生和发展中起重要作用。研究表明,系统性红斑狼疮是TH1仅占优势反应的自身免疫病。发病初期系统性红斑狼疮患者机体内短暂地产生TH1型细胞因子,随后产生TH2型细胞因子,而TNF-α和IL-1始终保持较高水平。TH1和TH2T细胞亚群失调与类风湿关节炎的关系也是人们关注的焦点,但也有相互矛盾的文献报道。有报道类风湿关节炎的滑膜炎是TH1型反应,也有人认为在类风湿关节炎中TH1和TH2细胞反应均增强,但一般认为在类风湿关节炎中,细胞因子有向TH1偏离的倾向。
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1700637198 2.调节性T细胞
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1700637200 早在20世纪70年代,就有人提出“抑制性T细胞”的概念。接着发现这些抑制细胞可以是外周血单核细胞亚群和(或)T细胞亚群,并且发现在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中这些细胞的功能有异常。1995年Sakaguchi等发现将去除CD4+CD25+T细胞转移到裸鼠体内会引发多种自身免疫性疾病;而同时回输CD4+CD25+T细胞可抑制自身免疫性疾病的发生。随后体外研究也证实,CD4+CD25+T细胞具有低反应性和免疫抑制功能。在人类胸腺和外周血中同样发现了CD4+CD25+Treg细胞的存在。近年来研究发现,在系统性红斑狼疮等一些自身免疫性疾病中调节性T细胞都有不同程度的减少,而且与疾病活动程度相关。随着对疾病状态下Treg细胞数量和功能的深入研究,有望将来通过调节Terg细胞来干预和阻止自身免疫性疾病的发展。
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1700637202 3.细胞凋亡
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1700637204 1990年Rumore等人发现系统性红斑狼疮患者循环血浆中DNA大约为150~200、400、600和800bp, 接近细胞凋亡过程中释放出的电泳图呈梯形的寡聚核苷酸DNA。1994年Emlen和Joamn发现系统性红斑狼疮患者外周淋巴细胞在体外凋亡加速,活动期患者淋巴细胞凋亡快于非活动期患者,推测凋亡细胞释放到细胞外间质中的完整核小体可能作为自身抗原驱动自身免疫反应。
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1700637206 类风湿关节炎是另一个典型的自身免疫性疾病,其病理特征为滑膜增生。1994年,Mounts提出滑膜细胞增殖与细胞凋亡障碍有关,引起人们广泛的注意。
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1700637208 4.组织相容性抗原
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1700637210 在自身免疫病的发病机制中,一般认为具有某种特定空间构型的组织相容性抗原分子是外源或自身抗原的载体。T细胞受体识别抗原多肽与组织相容性分子结合形成多肽——组织相容性分子复合物,引起一系列自身免疫反应而导致自身免疫病。1978年Stastny首次报道了类风湿关节炎与HLA-DR4相关,进一步的研究发现在以色列犹太人、希腊人、部分亚洲印度人群中类风湿关节炎与HLA-DR4无相关性,而与HLA-DR1、HLA-DR10或HLA-DR6有相关性。Nepom等还发现在白人中,表达两个疾病相关HLA-DRB1*04等位基因的个体发展成临床类风湿关节炎的危险性比表达一个疾病相关HLA-DRB1*04等位基因的个体约高5倍。从临床上看,具有两个致病基因的患者的疾病进展快,关节破坏严重,都有关节外表现,说明致病基因有“剂量作用”。新的疾病易感基因定位正在进展中。
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1700637212 5.神经—内分泌—免疫网络
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1700637214 大量研究证明神经、内分泌和免疫系统之间信息交流的存在。控制产热、行为、睡眠和情绪的神经靶位点受到感染过程中激活的巨噬细胞和单核细胞分泌的炎症性细胞因子影响。在中枢神经系统内的大脑损伤、细菌和病毒感染、神经退行性变过程中也已经发现各种细胞因子的产生。神经内分泌系统可通过诸如脾、胸腺、淋巴结等免疫器官内的交感神经和感觉神经元的支配来直接调节免疫系统。例如,2/3的大鼠肠黏膜的肥大细胞与表皮下多肽神经元密切接触。交感神经系统直接参与机体免疫功能的证据还来自于交感神经切断术和大脑某些特殊部位的损伤都能加强和(或)减弱免疫反应。例如下丘脑部位的精确的切割可引起大颗粒淋巴细胞数量的减少。已经发现下丘脑前叶的切割与免疫反应性降低有关。已知垂体切除术能损害机体的体液免疫和细胞免疫功能。这种损害又能通过一些诸如催乳素或生长激素等神经调节性的介质作用而得到纠正。已经发现,大鼠和小鼠的垂体切除术能抑制体液免疫的抗体产生,延长移植物生存时间,减少淋巴细胞增殖,减少脾脏自然杀伤细胞活性以及阻止佐剂性关节炎的发生。机体免疫器官的神经支持需要局部存在高浓度的神经肽和其他神经介质,这样才能与表达于免疫活性细胞上的受体相互作用。有人还观察到免疫活性细胞进入神经系统的过程。单核细胞、巨噬细胞和T细胞能够通过血脑屏障。巨噬细胞作为大脑的小胶质细胞能存活相当长一段时间,并且大约占到胶质细胞总量的10%。激活的T细胞如果与中枢神经系统的抗原起特异反应,则能停留数天。许多不同的刺激物能诱导星状胶原细胞、小胶质细胞和寡树突状细胞(oligo dendrocytes)表达MHC分子。这些细胞能提呈抗原并成为细胞毒性T细胞的靶细胞。已经发现,在免疫反应和炎症反应部位存在一些达到具有生物学功能浓度的神经肽。许多不同种类的分子,包括细胞因子、神经激素、神经递质和许多非肽类介质与神经免疫系统的信号通路的放大、协调和调节有关。这些物质似乎不但作用于经典的神经内分泌靶细胞,而且还作为机体免疫系统的内源性调节剂,作用表达免疫细胞的受体并且具有自分泌和(或)旁分泌功能。
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1700637216 已经证明,外周血循环中的免疫活性细胞是一种流动着的神经调节剂的源泉。这些调节剂分子能达到机体内几乎所有类型的细胞。大多数内分泌腺都含有大量的淋巴样细胞。例如,这些淋巴样细胞可以占肾上腺所有细胞总数的20%。然而,许多免疫系统中经典的细胞因子可以由许多不同的包括神经元和胶质细胞在内的脑细胞产生。免疫反应中神经激素的作用早已为人知,尤其是糖皮质激素的免疫抑制作用已得到广泛的应用。在鼠类肾上腺产生皮质酮以及在人类肾上腺产生可的松都是受ACTH刺激的结果。垂体切除能引起肾上腺萎缩,因为肾上腺依赖于垂体分泌的ACTH。皮质激素的含量升高能抑制垂体ACTH的分泌,而且同时关闭特异性下丘脑释放因子的产生,这正是调节垂体激素合成的机制。IL-1可抑制这些细胞产生催乳素。当静脉注射IL-1时,抗促皮质激素释放因子的抗体能封闭皮质类固醇激素的诱导产生。ACTH的合成增强可引起皮质类固醇的产生增多,继而引起巨噬细胞减少IL-1的产生。已经证明,IL-1也是神经分化因子和神经指导因子的诱导剂。这些因子能改变特殊神经元神经递质类型的利用。
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1700637218 临床上免疫紊乱性疾病中的一些神经内分泌介质的改变可能在发病机制中起着重要作用。正由于这些重要作用以及临床上使用单纯免疫抑制剂收效有限,我们有理由相信这将为今后探索免疫紊乱性疾病的发生机制提供新的研究方向,伴随而来的有关神经肽、内分泌肽拮抗剂的研制也将为某些免疫紊乱性疾病的治疗展示新的前景。
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1700637220 (三)新病种不断发现
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1700637222 由于有了许多风湿病特异而又敏感的试验方法,因此新的病种不断被发现。夏普(Sharp)1971年建立了抗RNP抗体检测方法,发现一种当时认为新的风湿病,即现在所谓的混合结缔组织病(mixed connective tissue disease, 简称MCTD)。舒曼(Shuman)于1974年通过临床和免疫学研究发现一种需与进行性系统性硬皮病仔细鉴别的新风湿病即伴有嗜酸粒细胞增多的弥漫性嗜酸性筋膜炎。从20世纪50年代在非洲大陆发现获得性免疫缺陷综合征,称之为艾滋病(AIDS)以来,该病在非洲大陆迅速蔓延。同时随着国家间往来增加,直到现在仍然呈无法控制的态势并向非洲以外世界各国蔓延传播。随着我国对外开放30多年来,与国外交往日益频繁,艾滋病在我国迅速蔓延,我国艾滋病的发病率呈快速增加。艾滋病是一种慢病毒感染性疾病,由于体内长期持续形成抗原抗体复合物,以及组织受免疫缺损病毒(HIV)感染后,其抗原性受到修饰,体内继发自身免疫异常,从而引起自身免疫性病变,出现骨关节病、干燥综合征的特征。故20世纪90年代以来由艾滋病继发风湿病症状群日益受到人们的重视,它与慢性肝炎病毒感染继发引起风湿病症状群一样,严重危害着人们的健康及生存,这是我国医务工作者必须引起高度重视的问题。像艾滋病一样,近年来梅毒在我国呈急剧上升趋势,由梅毒引起的骨关节病及心血管病也必须引起医学工作者的高度重视,这样既有利于患者的及时合理治疗,又有利于风湿病专业工作者的鉴别诊断。
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1700637224 (四)新检查和诊断手段不断出现
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1700637226 1.诊断抗体
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1700637228 1982年Davies等首先从局灶性坏死性肾小球肾炎患者血清中发现抗中性粒细胞胞浆抗体。1989年Falk等用乙醇固定的中性粒细胞作底物,用免疫荧光法测定ANCA, 发现有两种染色类型。抗Sa抗体是1992年由加拿大学者Despres首先从一个名为Savoie的患者血清中发现的,它在类风湿关节炎患者中的阳性率为7%~61%,特异性为94%~98.9%。它在疾病早期出现,对疾病的早期诊断有帮助。由于自身抗体的产生导致多个系统损害。一般情况下SLE中的某些自身抗体在SLE症状表现之前的很长时间就已经产生。如88%的患者在SLE诊断之前的3.3年,血清中至少出现过一种自身抗体,如抗核抗体(ANA)、抗磷脂抗体、抗Ro和抗La抗体出现在诊断SLE前的3.4年出现,抗 ds-DNA抗体在SLE诊断前的2.2年出现。抗Sm和抗核核糖核蛋白抗体则在诊断前1.2年出现,是最晚出现的先兆性抗体。一旦确立SLE的诊断,某些自身抗体可以作为疾病活动性或器官特异性表现的标志。狼疮性肾炎的患者硫乙酰肝素(heparan sulphate, HS)活性显著增强;SLE活动期及狼疮性肾炎的患者抗核小体抗体明显增高。患有SLE的孕妇,抗Ro抗体标识其子女患新生儿狼疮和先天性心脏传导阻滞的危险性显著增加,需要慎重监测。抗磷脂抗体与SLE孕妇流产、胎儿生长迟滞和早产密切相关,这类患者应加强抗凝治疗。另外,处于临床健康状态的孕妇若抗Ro和抗La抗体阳性,则其将来可能患有SLE和干燥综合征。抗磷脂抗体和抗核糖体P蛋白抗体可能是SLE中枢神经系统损害的先兆。
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