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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 [:1700639614]
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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 三｜魔法王子和瘦素蛋白
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杰弗瑞·弗里德曼博士可能是当今世界上最知名的科学家之一，这位美国洛克菲勒大学教授的名字出现在各种各样诺贝尔奖的预测榜单上，并名列前茅。他获得过的知名科学大奖可以用“打”来计数，其中也包括大家耳熟能详的2009年邵逸夫奖和2010年拉斯克奖。而在科学界之外，弗里德曼先生同样拥有巨大的影响力和众多拥趸。他分别在1994年和1996年获得过《时代周刊》评选的年度科学人物称号，而他的研究发现——神奇的瘦素分子，更是为数不清的肥胖症患者和梦想苗条身材的男男女女所熟知。
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这位每年在世界各地旅行，参与许多教育、科学、药物开发、政策制订等工作的科学家，也已经到了耳顺之年。每当谈起自己六十年的生活和事业，他总还是会用因为激动而有些走音的语调，回忆起那个永难忘怀的高光时刻。
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那是1994年5月8日的凌晨5点30分，结束了大都会夜生活的纽约城其实才刚刚进入梦乡。曼哈顿中城的酒吧里，消磨整夜的光棍汉、投资银行家和大学生们刚刚散去，酒保们拖着疲惫的身体开始清理垃圾、关灯上锁。纵贯曼哈顿岛的6号线地铁还是单调地每隔几分钟就穿过来克星敦站，在附近的街道地面都听得到隆隆的震动声，不过车厢里只剩下些宿醉的流浪汉和赶早班的超市收银员。是啊，虽然人们都说纽约城从不入眠，但是周日的早上，总是这里最静谧的时光。
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不过在街对面，洛克菲勒大学的一间暗房里，有位皮肤黝黑的中年人还在昏暗的红色灯光下仔细地看着一张胶片。杰弗瑞·弗里德曼先生，尽管已经在三年前荣升这座闻名世界的医学研究机构的终身副教授，却始终保持着亲自参与实验操作的习惯。昨晚（更准确地说，是今天，也就是周日的凌晨1点钟）他在实验室里完成了一个实验，并在暗房里冲洗了一张胶片用来显示实验结果。回到家中却无法入睡的弗里德曼决定，干脆在整座城市苏醒前再回一趟实验室，亲眼看看冲洗好的胶片。
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“我看到了，我看到了！”几分钟后弗里德曼激动万分地冲出暗室，打电话给自己还没有睡醒的妻子，并且没等到妻子答话就挂掉了电话。然后面对着窗外东河上的皇后桥，笑意舒展开来。（图1-5）
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八年前，弗里德曼拿到博士学位，在洛克菲勒大学开始建立自己的实验室。受连体老鼠实验的感染，他决定亲自去验证科曼先生的假说，找到肥鼠体内所缺乏的那种神奇的食欲控制因子。对小鼠遗传分析了如指掌的他没想到，为了这个承诺或者梦想，他和他的同事们要付出怎样的坚持。
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八年，两千多个没有休息、没有停顿的日日夜夜，在上千只老鼠身上一次又一次机械重复着烦琐的实验，终于在这个周日的凌晨，让他自己成为在创世纪之后，第一个亲眼看到这个神奇因子的凡人。
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图1-5 弗里德曼。图中窗外就是东河上的皇后桥
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我们已经讲过，科曼先生根据连体动物实验的结果令人信服地推测，小鼠体内存在一种在血液内流通的、可以抑制食欲的物质，这种物质能够被位于小鼠大脑中的某种物质所感受，从而调节食欲、控制脂肪的存储。而在名为肥鼠和糖鼠的两种小鼠中，这种食欲抑制因子和它的感受器（也就是受体分子）因为遗传突变分别失去了功能，从而导致了严重的肥胖。
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彼时分子生物学研究正如火如荼，科学家们自然地想到：只要能够找到肥鼠体内哪个基因产生了缺陷，就能够按图索骥地找到编码这种神奇食欲抑制因子的基因，进而得到我们梦寐以求的这种“苗条”因子。
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问题是，当时人们猜测，小老鼠身体里有30000～50000个基因，而能把“苗条”基因与其他几万个基因伙伴们区分开的，只有一个特点——缺乏了苗条基因会让肥鼠发胖。关于这个“苗条”因子的别的东西我们一无所知。那怎么从30000个基因里，准确找到那个编码食欲抑制因子的基因呢？
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这个问题的难度，就像告诉你全城有30000个幼儿园年龄的小朋友，你必须去找到其中一个。但是你不知道他的相貌、姓名、种族，唯一知道的是，他有一种神奇的魔法，能让所有的小朋友都幸福快乐。如果把“魔法王子”带离这个城市，全城的小朋友们都会觉得不开心。这样的任务听起来近乎不可能。更要命的是，在弗里德曼设立宏伟目标的那个年代，没有汽车，没有手机，没有各种各样出现在《007》或者《碟中谍》里的神奇装备。他只能靠最原始的方法去寻找这个魔法小王子。
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第一个可能的思路是，一个一个地把小朋友逐个带出城，然后派人手盯住剩下的小朋友，看看带出去哪一个的时候，全城剩下的小朋友们都面带愁容。思路没有问题，但是没有技术层面上的可行性。在那个年代，遗传学家们没有能力定点和精确地操纵单个基因，他们能做到的最多是随机地把小鼠三万多个基因一个一个破坏掉。换句话说，他们必须蒙着眼睛抓小朋友，而且还永远不能摘下眼罩来。这样即便抓到了正确的魔法王子，我们还是不知道他的名字和相貌。
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那么换个思路。虽然我们不知道魔法王子的姓名、相貌，但是我们可以这样来推测，小朋友们应该有他们喜欢的玩伴。那么我们如果知道魔法王子喜欢和谁在一起做游戏，我们是不是就可以顺藤摸瓜找到他了？听起来也靠谱！这个方法，遗传学上叫作“连锁分析”。
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关于遗传的几个小知识
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大家可能都听说过牛顿三定律。这三条简单的表述构成了经典力学辉煌大厦的基石。而遗传的秘密也隐藏在三条定律中。19世纪中叶，奥地利神父、生物学家格里高利·孟德尔（Gregor Johann Mendel）通过豌豆杂交实验提出了伟大的遗传学第一和第二定律。孟德尔发现，黄色种子的豌豆和绿色种子的豌豆杂交之后，产生的后代一律都是黄色种子。而这些杂交后代如果再两两杂交的话，绿色又会重新出现。而且黄色种子和绿色种子的比例非常接近3:1。基于这种优美简单的杂交结果，孟德尔提出决定种子颜色的“因子”（今天我们叫它“基因”）有显性的黄色和隐性的绿色两种，而每一株豌豆都有两个分别来自父亲和母亲的种子颜色“因子”。黄/黄豌豆和黄/绿豌豆的种子颜色均为黄，而绿/绿豌豆的种子颜色为绿。因此，黄/黄豌豆和绿/绿豌豆杂交的后代全部是黄/绿，因而种子一律为黄色。黄/绿豌豆杂交的结果，后代则分别为黄/黄，黄/绿，绿/黄，绿/绿。前三者均为黄色，从而出现3:1的黄绿比。这就是遗传学第一定律——分离定律的简单解释。
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按照第一定律，决定生物性状的遗传因子不会随着杂交而稀释消失，而是顽固地保留在后代中。遗传学第二定律（自由组合定律）进一步扩展了第一定律的发现，指出不同的遗传“因子”，例如种子颜色和种子褶皱，是相互独立地分配进入后代的，彼此没有干扰。
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到了20世纪初，美国遗传学家托马斯·摩尔根（Thomas Morgan）又利用果蝇的研究提出了遗传学第三定律（连锁与交换定律）。根据第三定律，遗传因子之间并非总是能够完全自由组合，而是存在某种程度的“连锁”。举例来说，如果来自父亲果蝇的遗传因子是“灰色身体”“长翅膀”，而来自母亲的遗传因子是“黑色身体”“短翅膀”，那么依据自由组合定律，灰/长、灰/短、黑/长、黑/短后代的比例将会是等同的。但是实际情况却是仅仅看到了灰/长和黑/短两种后代。换句话说，灰色身体和长翅膀这两种遗传因子，以及黑色身体和短翅膀这两种遗传因子是不能自由组合、总是一起出现的。这种现象就叫作连锁。两种遗传因子在遗传物质DNA上的距离越近，连锁的概率就越高。
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格里高利·孟德尔（左）与托马斯·摩尔根（右）
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简单说一说这种办法吧。我们都知道，每个人身体里的基因都有两个拷贝，一半来自父亲，一半来自母亲。来自父亲的基因都在长长的“父亲DNA”上，来自母亲的基因当然就在“母亲DNA”上。然而从一个受精卵开始的每一次细胞分裂，直至形成人体，父亲和母亲DNA会相互缠绕在一起，发生一种叫作“重组”的事情。其结果就是在每次细胞分裂的时候，部分父亲DNA上的基因都会被换到母亲DNA上（反之亦然），因而两条父亲母亲DNA就变得没有那么泾渭分明了。有趣的是，如果DNA链条上两个基因之间的距离很短，那么两者发生交换的概率就会变得非常低，这种现象被叫作“连锁”。所以，如果我们能够在长长的DNA链条上首先定位许多分子“路标”（图1-6），然后找到编码食欲抑制因子的基因和哪些“路标”紧密连锁，我们就可以根据分子路标的位置逐渐逼近这个基因的准确位置。从这个技术可能需要在成千上万的老鼠后代中分析“连锁”发生的频率，再根据连锁频率的高低判断其位置。
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