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图1-6 水稻12条染色体的DNA物理图谱。每条染色体上密密麻麻的横线就是各种分子“路标”的相对位置
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现在，我们打算根据玩伴“连锁”原理寻找魔法小朋友了。但是幼儿园的小朋友们其实也是很有原则的，他们每天只和一个小朋友玩，只是不同日子里才会更换玩伴，而魔法王子也不是忠贞不渝地每天只和他的几个好朋友在一起，只不过一年到头里他和好朋友玩的日子相对会更多一些而已。所以，唯一的办法，是忠实记录每天全城小朋友们玩耍的情况，然后分析到底哪个小朋友和哪个小朋友之间关系好，谁和谁之间又不太喜欢一起唱歌跳舞，等等。
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听起来好像虽然枯燥，但是也不是很难？但是，我们漏掉了一个至关重要的信息：我们还没问魔法王子喜欢的玩伴有什么特征呢？没有这个信息即便我们分析了所有几万个小朋友怎么交朋友，也还是不知道谁是真正的魔法王子啊。
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弗里德曼就遇到了一样的问题。在那个时代，我们对小鼠基因的了解还相当粗浅，老鼠父亲母亲DNA上已知的分子“路标”还非常稀疏。即便利用连锁分析把编码食欲抑制因子的基因定位在两个现有的分子“路标”之间，这中间的距离足够让成百上千的基因藏身了。这不行，所以弗里德曼不得不倒退一步，首先在小鼠DNA上找到足够多的分子“路标”。这是一项烦琐无聊的工作，同样也需要在成百上千的小鼠后代里找到这些分子“路标”之间的连锁关系以确定其彼此的物理距离（顺便说一句，得到的分子路标的地图，生物学家们叫作物理图谱）。就像为了准确描述魔法小朋友的玩伴，我们需要首先带着放大镜去观察、分析和总结全城小朋友们的特点：他们的衣服颜色有几种；他们有多大比例戴眼镜；他们梳马尾辫还是剪童花头等。
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在几年的准备工作之后，弗里德曼终于可以利用自己绘制的精确物理图谱，定位那个深藏不露的食欲抑制因子了。我们寻找魔法王子的工作也到了最关键的时刻：我们已经知道了魔法王子最喜欢一个叫“丫丫”的小女孩，这个小女孩有张小小的脸蛋，一双大大的眼睛，喜欢唱歌，也喜欢甜甜地说“我喜欢你”，我们终于可以出发，到城市里去找丫丫，然后从特别喜欢和丫丫做游戏的小朋友里面找到我们的魔法王子了。
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又是几百个日日夜夜，弗里德曼和他的同事们在黑暗中慢慢前行。他们知道，尽管还伸手不见五指，但是他们确实离那个目标越来越近了。
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1994年5月8日那个周日的凌晨，谜底揭晓。
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弗里德曼的实验室已经把编码食欲抑制因子的基因成功定位到小鼠6号染色体上大约65万个碱基对的狭小范围内，他们同时发现，这段DNA里可能藏着6个基因。神秘的食欲抑制因子开始慢慢显露它的真容了。
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魔法王子找朋友 李可/绘
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现在，我们打算根据玩伴“连锁”原理寻找魔法小朋友了。但是幼儿园的小朋友们其实也是很有原则的，他们每天只和一个小朋友玩，只是不同日子里才会更换玩伴，而魔法王子也不是忠贞不渝地每天只和他的几个好朋友在一起，只不过一年到头里他和好朋友玩的日子相对会更多一些而已。所以，唯一的办法，是忠实记录每天全城小朋友们玩耍的情况，然后分析到底哪个小朋友和哪个小朋友之间关系好，谁和谁之间又不太喜欢一起唱歌跳舞，等等。
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在几年的准备工作之后，弗里德曼终于可以利用自己绘制的精确物理图谱，定位那个深藏不露的食欲抑制因子了。我们寻找魔法王子的工作也到了最关键的时刻：我们已经知道了魔法王子最喜欢一个叫“丫丫”的小女孩，这个小女孩有张小小的脸蛋，一双大大的眼睛，喜欢唱歌，也喜欢甜甜地说“我喜欢你”，我们终于可以出发，到城市里去找丫丫，然后从特别喜欢和丫丫做游戏的小朋友里面找到我们的魔法王子了。
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就在这天凌晨，弗里德曼的实验是为了回答这么一个问题，这6个基因到底在老鼠的哪些器官里发挥功能？弗里德曼此时手里的胶片，就是要看看这其中的第一个候选基因2G7，它到底在哪些组织里出现。
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暗室昏暗的灯光下，弗里德曼在刚刚冲洗出来的胶片上看到，2G7基因在代表脂肪组织的地方出现了非常清晰、优美的信号。（图1-7）
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图1-7 发现瘦素基因的胶片。弗里德曼和合作者们用放射性同位素标记的方法显示了2G7基因（也就是后来命名的瘦素基因）仅仅在小鼠的脂肪组织富集，而在其他所有组织都不存在。图中黑色的条带就是2G7基因在脂肪组织中的表达情况。更准确地说，弗里德曼的实验是为了检测2G7基因生产蛋白质分子的中间产物——信使RNA（messenger RNA）到底出现在哪些组织里
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尽管从逻辑上，2G7基因出现在脂肪组织里这件事本身，其实什么也说明不了。但是如此纯粹、干净的信息一瞬间让弗里德曼明白这就是他苦苦追寻八年的东西——科曼在30年前就预测过的那个食欲抑制因子。想想吧，一个来自脂肪组织的信号分子，如果反过来可以抑制食欲、阻止脂肪组织的继续增多，那将是多么优美简洁的自我调控机制！
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从某种程度上，科学家都是美学主义者，都相信自己苦苦追寻的自然奥秘从某种程度上应该是简单、精巧、优雅的。在回答“肥鼠到底缺了什么导致它如此肥胖”的漫漫征途上，第一个映入眼帘的疑似目标就是一个自身产生于脂肪组织的物质，这种巧合，弗里德曼相信是自然的安排，而不仅仅是自己的好运气。
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终于，一只诞生于1950年的胖老鼠，在44年后，帮助我们走出了理解自己的身体、理解脂肪秘密中最关键一步。
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之后的发展就像是童话故事：弗里德曼和同事们很快为这种活跃在脂肪组织的物质起名为“瘦素”（leptin一词源于希腊语“瘦”），并且令人信服地证明，缺乏瘦素正是肥鼠发胖的原因。而将瘦素注射到肥鼠的体内，就可以完美地恢复肥鼠的体型。仅仅一年之后，千禧年制药公司的科学家就找到了感知和响应瘦素分子的物质，并命名为瘦素受体，缺乏这种瘦素受体正是糖鼠肥胖的原因。瘦素和它的受体就像锁与钥匙一样共同起作用调节动物的食欲和体重，科曼的肥鼠与糖鼠分别缺少了锁和钥匙，因此在肥胖程度上也非常类似。
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而更重要的是，这样的精密系统在人体中也几乎是原封不动地存在着。
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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 [:1700639615]