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之后,埃利斯经历了魔幻般的一天,兴奋、幽默、精神亢奋、睡不着觉、满脑子胡思乱想。那种感觉大概就像是中了大奖吧:首先当然是药物本身的刺激作用,同时埃利斯觉得,自己大概是找到了一种能让人感觉“非常棒”的绝世好药。
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于是在很短时间内,这种简称为安非他明(amphetamine/苯丙胺)的药物就成功上市销售并风靡全球。一开始制药公司还小心翼翼把它的药用范围限制在缓解鼻塞和哮喘——也就是麻黄碱原本的适应证范围里。不过很快,对安非他明的需求就刹不住车了:嗜睡症的患者用它来保持清醒,抑郁症的患者用它来改善情绪;甚至还有医生用它来治疗帕金森病!在正统的医学使用范围之外,考试前的学生们用它来保持精力复习功课,卡车司机们用它来在开夜车的时候保持注意力……举一个小例子就能说明那个年头安非他明的流行程度,在第二次世界大战的战场上浴血奋战的士兵们,不管属于同盟国阵营还是轴心国集团,都在广泛使用安非他明药片来保持自己的精气神儿和战斗力。
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大家可能已经感觉到,麻黄碱的故事说到这里就开始有点味道不对了。原本用来治疗鼻塞感冒的药物似乎日渐脱离正轨,大有走上兴奋剂和毒品的不归路之势!果然,“二战”结束后上千万的士兵们解甲归田,带回了战争留下的各种各样的创伤,也带回了服用安非他明的风潮。在美国,提起安非他明和它更暴烈的表亲“冰毒”,人们就会想起黑社会、机车党、摇滚乐和反越战的学生大游行。
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冰毒
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学名甲基苯丙胺或甲基安非他明(methamphetamine),是一种人们耳熟能详的致幻类毒品。这种毒品的来头很大,它是1893年由麻黄碱的提纯者、日本人长井长义以麻黄碱为基础首次合成的。冰毒和麻黄碱的近亲关系也被不法之徒利用过。几年前有一条新闻惊爆了街头巷尾,从某天起老百姓买感冒药居然也要实名限购了,因为毒品贩子居然能用感冒药做原材料制备毒品!这条新闻的主角就是麻黄碱和冰毒。许多感冒药里含有微量的麻黄碱,能够起到缓解鼻塞等感冒症状的作用。毒品贩子就利用了这一点,购买大量的感冒药,从中提取出麻黄碱,再加以化学改造,制造出冰毒来。
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感冒药与冰毒
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同样是在那段时间里,人们开始慢慢意识到,安非他明会产生严重依赖性和戒断反应,是一种需要严格管制的精神麻醉品。从20世纪60年代开始,世界各国开始收紧对安非他明的使用限制。但直到今天,全世界每天仍有数千万人沉醉于安非他明类药物的快感中,人数还超过了可卡因和鸦片类毒品的拥趸!
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在这个从麻黄碱开始的故事里,安非他明的结局显然谈不上积极向上。
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但所幸硬币总有它的两面。在安非他明的大流行中,目光敏锐的医生们还观察到了它在精神“效用”之外的一个意外作用:降低体重。在1938年,两位美国医生令人信服地证明,安非他明能够用来减肥:它能强有力地抑制实验狗的食欲,也有效地降低了受试人的体重。在安非他明一步步滑向毒品的无底深渊的时候,这项研究让它的命运峰回路转。
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3.绝望中寻找希望
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当然研究还需要继续。
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科学家和医生们手里有了这么一种化学物质,它有着确凿无疑的临床效用(减肥),但也有着难以避免的副作用(成瘾性)。怎么才能保留前者、去除后者呢?化学家的思路简单粗暴:改改改。简单来说就是,就像化学家们最初根据麻黄碱的结构改造出了安非他明一样,他们的后辈继续利用化学修饰改造安非他明的结构,试图找到一种安非他明的类似物(或者叫衍生物),在尽可能保持其减肥效用的同时,降低其成瘾性。
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很快,一种名叫芬弗拉明(fenfluramine)的化学物质被合成了出来。20世纪70年代,就在美国联邦政府把安非他明正式列入管制药物名单的同时,医生们证明芬弗拉明同样具备了抑制食欲和减肥的功效,却完全没有安非他明臭名昭著的成瘾性。
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于是上帝在为安非他明关上大门的时候,为它的亲戚朋友们开了这么一扇小小的窗户。
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但这扇窗确实开得很小很小。一方面,芬弗拉明的减肥效果差强人意,远没有安非他明来得那么强劲,而且一旦停药体重反弹很严重;另一方面,虽然没有成瘾的危险了,但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明强上不少,诸如恶心、焦虑、头痛等。于是这种1973年上市的减肥药一直卖得不怎么样。
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直到1992年,罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布(Michael Weintraub)证明,如果把芬弗拉明和市场上另外一种同样表现平平的减肥药——芬特明(phentermine)——联合使用的时候,能够产生“1+1远大于2”的神奇效果。在临床实验中,平均体重200磅1的肥胖症患者在接受芬弗拉明—芬特明联合用药后平均瘦身约30磅,减肥效果达到了惊人的15%(作为对比,芬弗拉明单独用药的效果只有区区3%)。兴奋不已的温特劳布给这个药物组合起了一个响亮易记的名字——芬芬(fen-phen一词也就是芬弗拉明和芬特明的缩写)。这个朗朗上口的词儿在之后的几年内响遍美国各地。在胖子们的热情达到最高潮的1996年,全美的医生开出了1800万张芬芬处方!
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请先别急着上淘宝下订单。和安非他明的故事一样,芬芬的热潮早已烟消云散。
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芬芬的神话被狙击在最高潮。1996—1997年,在全美各地,有数以百计的服药者被发现患上了可能致命的心血管疾病(诸如瓣膜性心脏病和肺高血压)。这些案例让美国食品和药品管理局当机立断,在1997年将芬弗拉明强行退市(芬芬中的另一个成分芬特明倒是逃过一劫)。从麻黄碱和安非他明开始的故事,撞上了写满骷髅标志的警告牌,我们的故事似乎又一次走到尽头了。
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减肥药的多舛命运
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芬芬的退市成为美国医药历史上的一次重要的公共危机。1996年7月,美国梅奥诊所的医生们报道了24例因服用芬芬导致的瓣膜性心脏病病例。美国食品和药品管理局立刻采取行动,要求全国的医生汇报类似病例。相似病例的总数很快上升到数百人。特别是一位名叫玛丽·林奈(Mary Linnen)的美国年轻女性在服用芬芬后死亡,震撼了全体美国人的神经。美国食品和药品管理局最终于1997年9月勒令芬芬退市。事实上,命运坎坷的减肥药可不止芬芬一种。另外一个著名的案例是1997年上市的食欲抑制药物西布曲明(sibutramine)。它同样因为健康原因在2010年前后被勒令退市。值得一提的是在中国市场上风靡一时的曲美胶囊的主要成分就是西布曲明。
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不过和前几次历史转折不同的是,20世纪90年代的科学家和药物开发者们,有了一些可以和上帝讨价还价的资本。
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贯穿整个20世纪的生物学革命以前所未有的深度和广度揭示着人类身体里的那些本属于上帝独有的奥秘。我们开始知道,人类的大脑到底是怎么控制食欲、又是怎么失去了对食欲的控制的。各种成功或失败的减肥药物,又是怎么样发挥抑制食欲的功能的。于是在芬芬惨败的时候,科学家们其实已经大致知道,芬弗拉明是通过操纵大脑中一种名为5-羟色胺的神经信号分子发挥食欲控制功效的。5-羟色胺是动物大脑中一种非常重要的神经信使,它在某些神经元里被合成和释放出来,随后在大脑中准确地定位到另外一群神经元表面,通过其表面的受体蛋白质分子调节这些神经元的活动,从而影响人类的许多高级神经活动,诸如情绪、睡眠和性行为。另外,现在市场上大多数抗抑郁药物,也是通过5-羟色胺系统发挥作用的。
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而芬弗拉明之所以能够抑制食欲,是因为它能够激活一个特殊的5-羟色胺受体蛋白(名为5HT2CR)。忘了芬弗拉明吧,现在有了5HT2CR,我们就可以直接去寻找激活5-羟色胺信号的减肥物质了。
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