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然而一个奇怪却合乎逻辑的事实是，了解了胆固醇合成的奥秘，并没有让我们水到渠成地理解人类为何罹患高血脂和动脉硬化，更不用说预防和治疗心血管疾病了。
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我们或许可以拿车祸现场做个简单的类比。一辆高速奔驰的轿车在高速公路上横冲直撞造成了严重交通事故，幸免于难的司机却坚称他并非疏忽大意或者酒后驾车，而是车子突然失去了控制。第一时间赶到现场的交警和技术人员想要真正了解汽车失控的原因，仅仅知道发动机的工作原理显然是不够的。因为调节车速，也就是发动机工作效率的是油门和刹车。汽车失控，出问题的大概不是发动机本身，而很可能是油门和刹车这两个部件。
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胆固醇工厂的油门和刹车又是什么呢？是否同样是因为油门和刹车的故障，才导致血液中的胆固醇水平异常升高，从而诱发出一系列的心脑血管疾病的呢？
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1972年，两个刚刚在美国得州大学达拉斯健康科学中心建立实验室的年轻人，决心用自己的智慧和勇气解决胆固醇合成的调节机制问题。
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这两位三十出头的年轻人是来自南卡罗来纳州的裁缝之子约瑟夫·高尔斯坦（Joseph Goldstein）和来自纽约的销售员之子麦克·布朗（Michael Brown）（图3-7）。因为他们的姓氏中恰好嵌进了两种颜色（Gold-金色；Brown-棕色），不少中国科学家会亲切地称呼他们“金老头”和“棕老头”。而在我们的故事里他们还风华正茂，就让我们称呼他们金帅和棕帅吧。
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图3-7 1975年的高尔斯坦（右）和布朗（左）。两位科学家的合作开始于20世纪70年代并一直持续到今天。在几十年的时间里，两位科学家和他们的同事们完美揭示了胆固醇合成的调节机理——也就是胆固醇工厂的油门和刹车
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两位帅哥从建立实验室的那天起，就把理解胆固醇工厂的刹车和油门作为奋斗目标。
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是不是会有人嘲笑他们年少轻狂不自量力？
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然而就在短短两年时间内，金帅和棕帅发表了两篇里程碑式的学术论文，宣告他们发现了胆固醇合成的刹车板，而他们的发现更是在之后的三十多年里拯救了上千万人的生命。这段故事里成功来得如此迅捷，我们甚至都来不及煞费苦心地编织那种百折不挠屡败屡战的正统科学“佳话”。
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他们做了什么？他们怎么做到的？
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让我们首先再一次回顾一下布洛赫的伟大工作。为了研究胆固醇合成的秘密，他想办法买来了大量富含胆固醇的鲨鱼肝脏。鲨鱼肝脏的细胞里永不停息地进行着大规模的胆固醇生产。因此我们可以设想，如果把鲨鱼肝脏小心翼翼的剪碎、匀浆、离心沉淀，就可以从中找到胆固醇合成所有的原材料和中间产物。基于这个现象，布洛赫创造性地利用放射性同位素标记了胆固醇合成的最初原料（醋酸），再通过追踪放射性信号的复杂流向，他就能够观察到胆固醇工厂流水线上发生的每一次变化。
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那么以此类推，如果想找到胆固醇发动机的油门和刹车，金帅和棕帅他们大可以借鉴布洛赫的工作系统。他们可以在这个体外构造的胆固醇合成工厂里自由添加或者去除某种物质，试验其对胆固醇合成速率的影响。一切都是现成的，只需要他们多尝试几种物质、几种组合、几种可能性而已。
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然而金帅和棕帅没有这么做。他们放弃了这种看起来有点笨、却可以确保成功的方法，巧妙地利用了一个很容易被忽略的发现。
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我们前头已经讲过，尽管肝脏是胆固醇主要的合成工厂，但事实上除了肝脏之外，人体的绝大多数细胞都能够合成胆固醇——当然是在一种异常低效的条件下。金帅和棕帅敏锐地抓住了这个发现。从实验一开始，他们干脆就彻底放弃了布洛赫的体系和他所使用的大量肝脏组织，从一种来自人类皮肤的细胞（学名叫做成纤维细胞）开始了他们的科学探索。
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为什么放弃布洛赫的成熟系统？他们这么做有一个巨大的好处：人体成纤维细胞在适当的条件下，可以稳定地在培养皿里一代代地分裂繁殖，供人们培养和研究。利用这种细胞，两位帅哥就可以完全抛开对动物模型和动物组织的依赖，直接去研究人体细胞是如何合成胆固醇、又是如何调节胆固醇合成速度的。
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于是在他们建立实验室仅仅一年之后的1973年，两位帅哥就首先确认，培养皿里的人体细胞确实能够合成胆固醇。与此同时，金帅和棕帅从这些细胞的提取物中观测到了一种叫做HMG辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）的蛋白质，而这种蛋白质——得益于布洛赫的研究——正是胆固醇合成过程中最重要的一种催化物质。我们干脆就叫他“发动机”蛋白好了。这样一来事情就简单多了，不需要收集鲨鱼肝脏，也不需要复杂的同位素追踪，只需要一盘人体皮肤细胞，再监测“发动机”蛋白活性的变化，金帅和棕帅就可以研究人体胆固醇的合成速度是如何被调节的了！
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两个年轻人首先尝试的，就是把血液——准确地说是去除了红细胞和白细胞的血清——加到培养皿里看看会发生什么。他们发现血清能够强有力地抑制胆固醇的合成。如果把培养液中的血清成分彻底去除，胆固醇合成的速度——以及“发动机”蛋白的活性——会提高十倍以上；反过来，如果再把血清加回到培养皿里，胆固醇合成速度很快会回到很低的水平。这个结果立刻提示了一种非常重要的可能性：血清里应该就有一种胆固醇合成的“刹车”物质。找到这种物质，胆固醇合成的调节机制就呼之欲出了。
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这种刹车分子是什么呢？
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会不会……就是血液里的胆固醇呢？
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胆固醇为胆固醇刹车？
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你们还别笑，自己给自己刹车这个简单到底的想法，其实是有很深刻的道理在里面。我们已经说过，人体合成胆固醇的速度是受到严格控制的，目的就是为了把血液中胆固醇的水平维持在一个狭窄的范围里。换句话说，如果血液里胆固醇太多，那么胆固醇工厂必须要第一时间被“通知”到，从而踩下刹车减缓生产速度。按照这个负反馈调节的逻辑，胆固醇自己简直就是得天独厚的“刹车”分子候选人。都不需要借助第三方的传话，多余的胆固醇产品自己去通知制造胆固醇的工厂，不是最省时省力的办法吗？
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好坏胆固醇
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我们在前文已经介绍过，血液中的胆固醇分子大多装载在尺寸不同的载脂蛋白“潜水艇”里，而不同尺寸的载脂蛋白又有着不同的生物学功能。有两种载脂蛋白和我们的故事密切相关：尺寸较大的低密度脂蛋白和尺寸较小的高密度脂蛋白。低密度脂蛋白经常被叫作“坏”胆固醇。在正常情况下，低密度脂蛋白负责将维系细胞生命的胆固醇分子运送到身体各个角落。但是低密度脂蛋白会时不时在血管中泄漏出一些胆固醇，这些胆固醇就容易积累在血管壁上形成斑块，甚至引发动脉粥样硬化。相反高密度脂蛋白也被称为“好”胆固醇，它们可以在血管里重新吸收和清理那些胆固醇分子。在临床实践中，低密度脂蛋白的水平与心脑血管疾病的发病呈正相关，而高密度脂蛋白的水平则与这些疾病呈现负相关。
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