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就是利用这套看起来极其低效的系统,远藤和他的同事们在1971—1972年间筛选了多达3800种真菌的提取物。和人体一样,真菌的细胞膜也需要胆固醇。因此远藤他们的猜测是,真菌之间如果需要进行生存竞争,那么它们完全可能通过释放小分子化学物质干扰对方的胆固醇合成,从而为自身赢得生存空间。因此,如果大规模的筛选各种真菌和它们的提取物,也许就能从中找出一种有效抑制胆固醇合成的化合物来。从某种意义上,远藤他们是在试图复制青霉素的发现。
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来自真菌的药物
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1928年,英国科学家亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)意外发现自己的培养皿污染了青霉菌,而培养皿里正在培养的一种细菌居然被这种真菌杀死。这个意外发现没有被弗莱明放过。他猜测这种青绿色的真菌能够释放一种有效杀死细菌的物质,并迅速将自己的研究转向这种被他命名为“青霉素”的化学物质——这种当时还不知道具体成分和结构的神秘物质。当然后来的故事我们都知道了。到20世纪40年代,青霉素开始被大规模的提纯和应用于抗菌治疗。这种神奇的抗生素在“二战”战场上拯救了难以计数的生命,并且将永远地以人类发现的第一种抗生素的身份名垂青史。除了青霉素之外,真菌还为人类贡献了大量的药物,包括同属抗生素的头孢菌素,本章故事的主角他汀类降脂药物、免疫抑制剂环孢素等。
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亚历山大·弗莱明
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1972年,在经历一整年的失败之后,在第一三共的耐心和投入都接近极限的时候,来自京都一家粮食店的一株桔青霉(Penicillium citrinum)拯救了远藤,也在不久之后开始福泽万千生灵。(图3-11)
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图3-11 显微镜下的桔青霉。正是这种生物的分泌物,照亮了人类高血脂患者的健康之路
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远藤发现,这种青霉菌的提取物能够非常有效地抑制胆固醇合成。又是一年的努力后,远藤成功纯化出了桔青霉提取物中的活性物质,并把它命名为ML-236B。这种化合物之后被改名为更有科学和药物色彩的美伐他汀(mevastatin)。人类降脂药市场上真正的明星分子他汀类化合物,终于走出了尘世的重重迷雾,进入到人类的视野。
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1976—1977年,远藤将美伐他汀的相关实验结果整理发表。他汀类化合物走出第一三共的技术秘密文档,开始被公司以外的科学家所知晓。
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特别是大洋彼岸的金帅和棕帅。
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跨越太平洋的合作迅速被建立起来。远藤慷慨地寄给两位帅哥大量的美伐他汀供他们开展学术研究,他本人也于1977年顺道访问了两位科学家在达拉斯的实验室。1978年,双方合作证明,美伐他汀在人类细胞的培养体系里,确实可以高效抑制胆固醇“发动机”蛋白——HMG辅酶A还原酶的活性,圆满解释了这个神奇分子起效的机制。他们的合作研究第一次将他汀类化合物的来源、结构和作用机制广泛传播给全世界的科学家和制药工程师们。因为金帅和棕帅的巨大影响力,远藤的发现直到这个时候才真正被行业内的人们所熟悉和欣赏。
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同年,远藤的美伐他汀第一次进入临床应用。大阪大学医学院的山本亨将美伐他汀用于治疗家族性高胆固醇血症的患者。在6个月之内,5名患者体内的胆固醇水平下降超过30%,而副作用可以忽略不计,他汀类药物的首演进行得无比完美。尽管之后第一三共因为种种原因终止了美伐他汀的药物开发,而远藤也在失望之余远走东京农工大学任教,但是所有人都看到了他汀类分子的巨大临床意义。很快,全球制药巨头们的研发管道迅速转向了他汀类药物。
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1979年,美国默克公司的科学家和远藤分别独立地从另一种真菌中提纯了第二个他汀类分子——洛伐他汀(lovastatin)。
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1982年,洛伐他汀进入美国临床试验。
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1987年,洛伐他汀通过美国食品和药品管理局批准,正式进入市场,商品名为美降脂(Mevacor)。除了家族性高胆固醇血症,美降脂也可以用于治疗一般人群的高血脂。
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1994年,默克公司宣布,在一项超过4000人参与的临床试验中(Scandinavian Simvastatin Survival Group,4S),他汀类药物(特别是美降脂的兄弟舒降之)有效地将高血脂患者的心脏病发病率降低了42%。
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萦绕在每一个能够吃饱肚子的人心头的阴霾,终于开始渐渐消散。高血脂、高胆固醇、动脉硬化、冠心病、脑卒中,这些本来听起来异常可怕的名词,尽管仍将陪伴人类很多年,但是我们至少可以宣布,它们的尖齿利爪已经被人类智慧所降服。
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两家默克公司
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当我们在中文里提到“默克”公司的时候,要注意实际上一共有两家“默克”,德国默克和美国默克。默克公司原本是纯正的德国血统,于1668年成立于德国的达姆施达特。但是在第一次世界大战期间,默克的美国分公司被美国政府没收,从此作为一家独立公司开始运营。于是今天的世界上实际上有两家名字相同,但商业上其实毫无关系的默克公司:“德国默克”和“美国默克”。为了以示区分,两家公司划分了默克商标的全球使用权。美国默克在北美地区会使用“默克”,而在北美之外会使用另一个名字“默沙东”(Merck Sharp&Dohme, MSD)。而德国默克享有默克商标在全球除北美地区以外的使用权,而在北美地区,它也有另一个名字“伊曼纽尔·默克”(Emanuel Merck Darmstadt, EMD)。我们故事里,美降脂和舒降之的发明者是美国默克。而它的兄弟德国默克在医药市场上同样是硕果累累。例如著名糖尿病药物格华止(Glucophage)就是出自德国默克门下。
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美国默克公司的logo(上)和德国默克公司的logo(下)
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还记得我们故事里那个重病缠身的小约翰·戴斯普塔吗?当年被医生断言仅有一年生命的他终于活了下来。25岁的时候结婚,和妻子一起养育了三个可爱的儿子,在2013年的冬天离世。这额外获得的40年生命背后,除了约翰自己的顽强生命力,当然还有他汀类药物的默默支持。
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来自日本制药公司第一三共的工程师远藤章,与来自美国达拉斯西南医学中心的两位帅哥科学家,亲手为我们接生下了他汀类药物。他们的智慧和坚持,已经铭刻在人类孜孜以求改善自身的历史上,直到人类灭亡,都永远不会被磨灭。
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