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2.新药开发：带着枷锁跳舞
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1987年，默克的美降脂通过美国食品和药品管理局批准，正式进入美国市场。
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1988年，新生美降脂的市场表现就超出了所有市场分析家的预期。上市第一年销售额突破2.6亿美元，这一数字超过了之前历史上在美国上市的所有新药。这一数字也意味着仅在上市当年，美国即有数十万人开始常规服用美降脂。要知道，当时全美国仅有约100万人接受常规降脂治疗（包括前面讲的传统药物烟碱酸和消胆胺）。全新的美降脂被患者、医生和市场接受的速度快得令人瞠目结舌。
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为了确保这个新药物被迅速接受，默克在全美展开了全新意义上的、超重量级的宣传攻势。
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一方面，它与政府机构和各种非营利性学术机构展开合作，在公众中展开了针对胆固醇的教育工作，核心信息其实只有一条——“低密度脂蛋白太多了不好，容易患心脏病”。另一方面，它与第三方医学检验机构开展合作，为大量潜在患者提供方便便宜的血脂检测。当然与此同时，默克也没有放过传统的营销手段。默克的销售代表们在全美各地组织了几千场医生见面会，动用各种科学实验和临床数据反复向医生们传递美降脂神奇的减脂功能。
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面对一个尚未被充分开拓的市场，一种全新的治疗药物，默克的市场工作做得路线清晰。首先，它在全社会唤起对高血脂的认识和注意，以扩大对美降脂的潜在需求；同时，它希望将血脂检测变成一种类似于身高体重那样的常规检查，帮助人们迅速发现自身血脂水平的异常；最后，它借助宣传攻势，使人们在产生用药需求的时候，下意识地选择美降脂。
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三管齐下，又坐拥第一个他汀类降脂药的赫赫声名，美降脂的日子是不是会过得高枕无忧呢？
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医药市场的竞争远没有这么简单。
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一个听起来有点不可思议的事实是，早在美降脂尚未上市的20世纪80年代中期，默克公司已经开始着手开发另一种降脂药物——后来于1992年初在美国上市、商品名为舒降之（Zocor）的辛伐他汀（simvastatin）片。（图3-12）
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图3-12 默克公司的两个降脂药兄弟：美降脂（洛伐他汀，左）和舒降之（辛伐他汀，右）。大家可以看到，两者的化学结构其实非常类似，仅有一个甲基的细微区别
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这又是为什么？美降脂本身都尚未批准上市，默克为什么就开始着急开发功能和结构都非常类似的药物？它难道不怕两个兄弟药物之间产生竞争么？即便是更新换代异常激烈的电子消费品行当，我们也没看见苹果公司的iPhone 5刚上市就开始强推iPhone 6吧？
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默克的举动当然不是无的放矢。它连续开发美降脂和舒降之的行动，深刻反映了现代小分子制药工业的残酷之处。
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毫不夸张地说，现代制药工业，特别是以小分子药物为主的化学制药工业，是传统行业中对破坏性创新要求最高的。这里面有三个重要因素在起作用。首先，小分子药物的核心成分一目了然，可以用一个简单的化学结构式清晰描绘。竞争对手可以轻易地从一家公司的专利申请书上看到并模仿制造。说得更直白一点，竞争对手从市场上买回一盒药片，用现代的分析方法也可以轻而易举地获取药片的核心组分。因此，药厂想要尽量避免竞争对手的出现，实现自身研发投入的最大回报，只能通过专利保护这一条途径。一旦原研药物（brand name drug）专利过期，数不清的药厂可以没有延迟地开始制造成分及疗效几乎毫无差别的所谓仿制药（generic drug）。而因为省去了药物研发和临床试验的巨额投入，仿制药企业可以用极低的生产成本和销售价来轻而易举地打败原研药开发公司。
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举个例子吧，美降脂的专利于2001年专利保护过期；而就在那一年，美降脂在美国的销售额巨幅下挫。原研药美降脂的市场占有率从原本理所当然的100%降到不足0.5%——在市场上每销售出1000片洛伐他汀，美降脂仅占其中不到5片，其余995片的市场空间都被各家仿制药企业所攫取！对于任何一家药物研发企业而言，从药物上市的第一天起，一个倒计时钟就已经在嘀嘀嗒嗒地预告着这个药物的死亡周期。不断推出更新、更好、更安全的药物是一家药物研发企业的生命线。像可口可乐那样依靠绝不外传的秘密配方统治市场的例子，在制药工业界是绝对不可能重现的。
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小分子药物的专利保护
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一般而言，公司总是有充分的动机保护自己开发的产品，独占市场机会，排除竞争对手的出现。为了做到这一点有两个常见办法：申请专利和保留技术秘密。但是鉴于制药工业的特殊性，保持小分子药物的技术秘密是不可能的：监管机构强制要求企业公开小分子药物有效成分的化学结构；同时，竞争对手也很容易从上市药品中检测出药物的化学结构。因此，专利保护成为制药公司保护自身利益唯一的救命稻草。在大多数国家，药物的专利保护期是20年。在这20年里，其他制药公司不允许生产和销售同一种药物，从而保证了药物开发企业的市场独占地位和市场回报。在原研药独占市场的时间里，制药企业就可以通过高定价获得丰厚利润，也间接支持了其他药物开发环节的巨额成本。不过值得注意的是，一般而言药物公司会在药物开发过程的初期就申请专利，而整个药物开发过程经常会长达十几年——因此计算下来，每个新药能够独占市场享受丰厚回报的时间其实并不长。
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而第二个因素的出现更加强化了制药公司对创新的渴望。
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药品，特别是小分子处方药，是一类几乎毫无消费者忠诚度和用户黏性可言的商品。在本书的读者里，可能会有人是大众汽车的忠实拥趸，会有人是肯德基、麦当劳的忠诚吃客，也一定会有各色化妆品、包包、手表、服装品牌的粉丝。但是我想大概不会有人只愿意吃某家公司的药片，别家不要吧！而大多数药品的真正支付方，不管是政府还是保险公司，在选择药物时对药物品牌的关注更是可以小到忽略不计。一旦有疗效和安全性相当、同时价格低廉的替代选项，花大价钱开发原研药的企业往往马上被弃之如弊履。因此，一家药厂如果没有新药源源不断出现，是绝不可能仅靠市场宣传和品牌形象就可以维持盈利能力的。
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于是默克管理层决定，在美降脂尚未问世的时候，就开始着手开发新一代他汀类药物，以应对药物短暂生命周期的挑战。
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同时流传的另一个消息更让默克的领导层感觉到了巨大压力——美国另一家制药业巨头施贵宝（Bristol-Myers Squibb）也开始和日本的第一三共合作开发全新的他汀类药物。
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尽管白白错失开发出第一个他汀类药物的黄金机会，第一三共还是很快借助远藤章在他汀类药物开发上积累的丰富经验，在1979年合成了新的降脂药物普伐他汀（pravastatin）。第一三共还和美国施贵宝一同开展了大规模的临床试验，直接检验普伐他汀能否有效降低高血脂患者发生心脏病的概率，目标直指美降脂的软肋——尽管在降低血脂上成效明显，但是默克公司尚缺乏美降脂是否能够有效降低心脏病的直接临床数据。
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在这里，现代制药工业的第三个残酷之处就清晰浮现出来。
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在著名的反应停事件之后，包括美国食品和药品管理局在内的各国医药监管机构，对上市药品的要求日益严格和保守。一般来说，制药公司必须提交全面的临床前数据，以获得在人体进行药物临床试验的资格。这部分数据往往多达数千页，内容涵盖药物的物理化学性质、在各种实验动物体内的代谢和动力学数据、药物生产的详细流程和技术指标，等等。而在进入人体试验后，药物要接受更加严苛的临床监管和分析。临床试验往往可以长达数年、包含数百到数千例病患。这其中哪怕是偶然出现的个例严重不良反应，也有可能使该药物的试验和上市被无限期终止。而即便是通过了严苛的评估最终获得上市资格的药物，在其市场宣传、医生处方、上市后疗效观察等方面也都受到持续严格的限制和监管。
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