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这种“小众”的高血脂，对于正在阅读这本书的你们来说，真的有任何意义和关联么？
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而我必须首先声明，大众和小众疾病在高血脂的故事里反复出现，同时成为故事的主角，是有着深刻的科学原因的。
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让我们先多聊几句这些“小众”的疾病吧。
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在现代医学的词典里，能够清楚命名和定义的疾病有成千上万种。我们或许可以按照病因，把它们粗略地画在一条连续的谱线上。光谱的中央地带分布着绝大多数的疾病种类，它们是由先天遗传因素和环境因素共同导致的。
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光谱的一端是完全由外源因素引起的疾病，代表是病原微生物引发的疾病，诸如人类免疫缺陷病毒引起的艾滋病、结核分歧杆菌引起的肺结核等。在日常生活中经常困扰我们的感冒发烧，绝大多数也是由细菌或病毒感染引起的。
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而光谱的另一端则是完全由内源因素引起的疾病，也就是我们要说的遗传病了。我们知道，我们每个人高矮胖瘦、头发和皮肤的颜色等性状，很大程度上是由我们从父亲母亲那里分别继承来的两套DNA遗传物质所控制的。高中生物课本上的例子大家可能还记得，比如单眼皮还是双眼皮、血型是什么、卷舌与否这些性状都是遗传因素决定的。如果人类基因组上某个或者某几个特定基因，因为某种原因出现了DNA遗传密码的改变，很可能就会导致人体某种生理功能的异常。这样的疾病就被称为遗传病。
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与约翰·戴斯普塔的情形类似，有许多遗传病是单个基因遗传突变导致的。血友病是一个广为人知的单基因遗传病：在血友病患者体内，编码和生产凝血因子的基因存在遗传缺陷，导致一旦出血就会血流不止。戈谢病也是一个相似的例子：它是由于人体中负责编码和生产葡萄糖脑苷脂酶的基因产生突变导致的。在这些患者体内，葡萄糖脑苷脂大量累积在各种器官内部无法降解，从而出现了包括生长迟缓、肝脾大、语言和意识障碍在内的许多症状。根据目前的估计，单基因遗传病有超过一万种，它们的发病机制、发病率和严重程度千差万别。比如说，我们在瘦素故事里讲到过先天性瘦素缺陷症，这种疾病发病率极低，迄今为止全世界范围内报道的患者数量也仅有几十人。而血友病和戈谢病的发病率就要高得多，可能达到数万分之一。当然无论如何，相比起那些动辄威胁亿万人健康的“大众”疾病来说，任何一种遗传病的患者群体总是小众的、孤独的、容易被忽略的。
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罕见病和孤儿药
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绝大多数的遗传病发病率都很低，可以笼统地归入“罕见病”这一范畴。可想而知的是，由于发病率低，关注度小，很多遗传病的发病机制都没有经过详细的研究。而同时又因为市场空间小，追逐利润的公司往往没有多大兴趣为这些患者开发药物，少数存在的药物（这些药物因其稀少被称为“孤儿药”）也往往有着极其高昂的定价。罕见病患者无疑是不幸的：在身患疾病的同时，他们往往还得不到社会足够的关注、医疗保障体系足够的支持、科学家和药物开发者足够的热情。为了鼓励针对罕见病的基础研究和药物开发，很多国家出台了相关法律。例如美国早在1983年就通过了所谓“孤儿药法案”，为开发孤儿药的公司提供审批快速通道、税收减免、更长的专利保护、研究补贴等。欧盟和日本也随后通过了相似的法律。在我们的故事里，立普妥正是利用了这一点获得了快速审评和优先上市的机会。与此同时，公共和商业保险公司也逐渐覆盖了更多的孤儿药物，让更多的患者能够接受昂贵的药物治疗。与此同时，大量的非政府组织也利用各自的方式唤醒大众和国家机构对罕见病患者的关注。前一阵子全球流行的“冰桶挑战”，正是为了支持“渐冻人症”而发起的。这种疾病学名叫做脊髓侧索硬化症，发病率仅为十万分之一。著名物理学家斯蒂芬·霍金（Stephen Hawking）也身患此症。
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既然如此，我们这些幸运的“大多数”，为什么还要关心这些“小众”的疾病？
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当然，每个人的生命都是平等的，罕见疾病的患者也需要、并且应当得到关注和支持。可是我想说的是，即便是暂时抛开伦理和道德层面的考量，人们关注“小众”疾病，还有着更深刻的科学原因。
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还是回到约翰·德斯普塔的例子吧。是的，约翰罹患的是一种非常罕见的高血脂遗传病。我们已经讲过，这种疾病的发病是由于患者体内的低密度脂蛋白受体出现遗传缺陷所引起的。这种罕见遗传疾病的发病原因，和绝大多数高血脂患者都完全不同。
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但是别忘了，在我们的故事里，来自小约翰的细胞是一份珍贵的馈赠，它帮助达拉斯的两位帅哥科学家真正理解了人体细胞中胆固醇工厂的刹车机制，为他汀类药物的闪亮登场铺平了道路。
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这背后的道理说白了很简单。大众的疾病往往原因纷繁复杂，中间既有许多环境因素的诱发，也有大量遗传因素的贡献，任何单一因素的贡献都可能小到忽略不计。而患者的年龄、性别、种族、饮食习惯、疾病史各种变量又纠缠其间，会让我们很难抽丝剥茧地从中找出最关键的疾病驱动因素并对症下药。而“小众”遗传病往往患病原因非常单一而清晰——约翰的病仅仅是一个基因突变的结果。那么科学家和医生就可以在相对纯粹的系统里深入研究疾病的发病机制、研究基因与疾病的关系、研究潜在的药物治疗方法。而从“小众”疾病的研究中获得的信息，往往又可以推广到更大众的疾病领域去。
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在高血脂的故事里，这样的小众反哺大众的情形一再出现。约翰·戴斯普塔帮助我们理解了胆固醇的刹车。而接下来的故事里，一位完美女人又帮助我们发明了新一代的降脂药物！我们必须充满感激地说，遗传病患者都是折翼的天使，但他们却帮助更多的人获得了重返健康的机会。
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2.PCSK9基因
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让我们从2003年开始，重新讲述我们的高血脂故事。
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就在人们以为，在接近半个世纪的探索后，胆固醇合成调控的全部秘密已经大白于天下的时候，来自法国尼克尔病童医院的科学家们在这一年发现了一类全新的人类家族性高胆固醇血症。
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在此之前人们已经发现了两种基因突变能够导致家族性高胆固醇血症。一种就是我们已经讲到过的约翰·戴斯普塔体内的基因突变：位于患者细胞表面的低密度脂蛋白受体发生突变，从而失去了结合和响应低密度脂蛋白的能力。而第二种基因突变则发生在低密度脂蛋白自身。遗传学家们发现，如果低密度脂蛋白的组成单元——载脂蛋白B（ApoB, apolipoprotein B）发生突变，也同样能够引起类似的疾病。从道理上说，两种遗传突变的结果是类似的：在患者体内，胆固醇的生产失去了刹车，导致肝脏永不停息地大量制造胆固醇、血液中胆固醇含量异常升高。
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20世纪晚期，遍布全球的内分泌科和心脏科医生接诊和治疗了成百上千的家族性高胆固醇血症的患者。这些患者体内，两个基因中至少有一个存在遗传突变，无一例外。
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但是这一次，事情起了变化。
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尼克尔病童医院的凯瑟琳·布瓦罗（Catherine Boileau）和她的同事们发现，在一个庞大的法国家族里，连续三代都有人出现了典型的高胆固醇血症的症状。简单来说，一个患病的爷爷，把疾病遗传给了自己的两个儿子和三个女儿，还有一个孙子。但布瓦罗很快确认，这个大家庭里面并没有出现上述两个已知基因的任何遗传缺陷。
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很明显，这个家族中潜伏着一类全新的疾病。如果找到他们患病背后的遗传因素，也许能帮助我们进一步理解甚至治疗这种疾病。于是，布瓦罗和她的同事们决定利用连锁分析的技术，寻找这个家族疾病的真凶。
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在瘦素的故事里我们已经讲到了连锁分析的精彩案例。杰弗瑞·弗里德曼正是通过小鼠连锁分析的方法，在八年努力后找到瘦素基因的。简单来说，根据基因的连锁与交换定律，两个基因在DNA链条上的物理距离越近，两者发生交换的概率就越低，因此在子孙后代身体内两者“连锁”在一起的概率就越大。因此如果我们知道两个基因之间紧密连锁，就可以判断它们必然紧密相邻。这时候如果我们已经知道其中一个基因的具体位置，就可以顺藤摸瓜找到另一个基因的位置了。
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为了完成连锁分析，弗里德曼让肥鼠反复杂交繁殖，在它成百上千的老鼠子孙中分析基因连锁的概率。显然，布瓦罗不可能把人当成老鼠来杂交繁殖。但幸运的是，她发现的这个法国家族子孙繁盛，爷爷奶奶一共养育了9个子女和20个孙子孙女。这些天然的“杂交后代”已经足够让她做一番遗传学分析了！于是到了2003年，布瓦罗和她的团队终于正式报道了一个名为PCSK9（前蛋白转换酶枯草溶菌素9/proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）的基因。他们声称，正是PCSK9基因序列中的遗传突变导致了这种基因的功能异常增强，产生了一种全新的家族性高胆固醇血症。
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