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人类遗传学的魅力在这里展露无遗。如果说大多数生物学家需要在实验室里模拟、假设、研究复杂的生物学过程，那么人类遗传学家完全不需要模拟和假设。人类遗传学家的研究对象就是人体本身，他们的实验室是整个人类社会，他们的工具就是几十亿地球人生生不息地繁衍！
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一种全新的“小众”高血脂病，一个全新的高血脂致病基因PCSK9。
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一石激起千层浪。
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说来也巧，就在布瓦罗找到PCSK9基因的前后，达拉斯两位帅哥科学家（这时候也许称呼他们为两位帅老头科学家更合适了）的学生们一直在进行着一项工程浩大的研究项目。医学博士出身的海伦·霍布斯（Helen Hobbs）与生物学博士出身的乔纳森·科恩（Jonathan Cohen）合作，希望用一套全新的研究方法重复两位老师的巨大成功。（图3-13）
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世纪之交，万众瞩目的人类基因组计划启动实施。当时的许多政界领袖和科学家都把基因组计划当成是和曼哈顿工程（原子弹计划）、阿波罗工程（登月计划）比肩的伟大工程。通过对人类46条染色体、30多亿个DNA碱基对的识别和解读，人类也许能够在微观尺度上彻底理解自己。当然，如果用批判的眼光回头审视，我们会发现，知道了人类基因组的全部编码序列，其实距离理解每一个碱基、每一个基因到底发挥了什么样的作用仍然相去万里。但是我想谁都不会否认，人类基因组序列的清晰描绘从很大程度上改变了我们理解自身的方式，也极大促进了临床医学的进步。用美国总统奥巴马的话说，当年花在基因组计划上的每一块钱，在今天已经带给我们一百四十块钱的超额回报。
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图3-13 达拉斯的另一对科学搭档：海伦·霍布斯（前）和乔纳森·科恩（后）。他们的合作研究为新一代降脂药物打开了大门
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霍布斯和科恩的研究深深地植根于人类基因组计划。他们开展了一项覆盖三千多人的大规模研究。对每一个接受检查的人，他们都收集了一整套生理指标：身高体重、血压、体脂含量、血脂含量、低密度脂蛋白含量等——当然，还有每个人的DNA。他们两人的假设是这样的：这么一个庞大的群体中遗传多样性是非常高的。里头一定存在各种各样稀奇古怪的遗传突变，影响了个体的生理指标——其中当然也包括血脂水平的变化。那么如果从中首先找出那些血脂出现异常变化的个体，再分析其基因组信息，也许就能找出许许多多影响血脂水平的新基因和新机制。
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在布瓦罗报道PCSK9基因的时候，霍布斯和科恩刚刚结束他们的样本收集工作。他们敏锐地意识到，重大发现的机会来了。
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霍布斯和科恩马上重新查阅了厚厚的档案袋，把里面所有低密度脂蛋白显著低于常人的“异常健康”样本都重新翻了出来。既然PCSK9基因功能增强会导致高血脂，那么这些异常健康的低血脂人群体内PCSK9基因应该功能减弱才对。
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他们的实际发现要比这个预测更有说服力。
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霍布斯和科恩发现了一位完美女人——他们某位研究对象的小女儿、一位身体健康的黑人女性。这个完美女人的体内，由于遗传突变，PCSK9蛋白的水平低到可以忽略不计，低密度脂蛋白水平更是低到普通人的十分之一！
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于是从布瓦罗到霍布斯和科恩，PCSK9基因和血脂水平的关联被强有力地建立起来：PCSK9基因功能增强导致高血脂，而PCSK9基因的遗传缺陷导致低血脂。
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而可能更重要的是，这位完美女人的存在本身就证明，如果能够设计一种药物，专一性地去除人体内的PCSK9蛋白，就可以高效治疗高血脂而不需要担心副作用。别忘了，这位完美女人从出生那天起体内就没有任何PCSK9蛋白，但这丝毫不影响她拥有健康的身体。事实上，她本人还是一名专职健身教练！
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3.全新降脂药
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短短数年里，大西洋两岸的两个独立研究项目机缘巧合地碰撞在一起，将PCSK9从一个鲜有人问津的无聊基因，变成了治疗高血脂的新希望。
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事实上，PCSK9的好运气还不止于此。关于它的第三条线索也逐渐浮出水面了。
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2003年，就在布瓦罗的团队报道PCSK9基因的那一年，美国纽约洛克菲勒大学的简·布莱斯勒（Jan Breslow）实验室也在一项小鼠研究中偶然发现了这个基因的身影。他们发现，如果给小鼠大量喂食胆固醇，小鼠肝脏中的许多基因的活动性出现了明显地下降，其中也包括PCSK9——这个当时布莱斯勒一无所知的基因。而在看到布瓦罗的论文之后，布莱斯勒实验室的研究立刻全力指向这个神秘的基因。在短短几个月时间内，他们证明了PCSK9蛋白的功能，居然就是降解老鼠肝脏的低密度脂蛋白受体。
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别忘了，约翰·戴斯普塔的故事告诉我们，低密度脂蛋白受体是胆固醇刹车板的重要组件。正是因为缺了低密度脂蛋白受体，约翰才罹患了家族性高血脂。因此，布莱斯勒实验室完美解释了布瓦罗、霍布斯和科恩的发现。为什么PCSK9的增强会导致高血脂，而其缺陷会导致低血脂？正是因为这种蛋白会强有力地抑制低密度脂蛋白受体，它是胆固醇刹车板的刹车板！
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相比人们对胆固醇合成及其调控机制的研究，人们对PCSK9的理解快得惊人。
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同样，相比他汀类药物，人类利用PCSK9治病救人的速度也快得惊人。
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制药公司的目标很明确，在他汀类药物纷纷失去专利保护、降脂药市场陷入一片混战的情形下，他们需要更新、更好、更有说服力的新药来重新抢占市场制高点。
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制药公司的方法也很简单：既然PCSK9如此重要，那就想办法抑制PCSK9的活性吧。
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仿照他汀类药物，一个常规的思路就是寻找天然的或者是人工合成的小分子化合物，与PCSK9蛋白结合并抑制其活性——实际上到今天，立普妥的东家辉瑞还在考虑这个可能性。然而这个思路并没有取得太好的进展。也许一个原因是，我们人体中类似PCSK9的蛋白质太多了！设计一个小小的化合物，让它和PCSK9蛋白特异结合、却不影响其他类似蛋白质的功能非常困难。
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