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既然如此，我们这些幸运的“大多数”，为什么还要关心这些“小众”的疾病？
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当然，每个人的生命都是平等的，罕见疾病的患者也需要、并且应当得到关注和支持。可是我想说的是，即便是暂时抛开伦理和道德层面的考量，人们关注“小众”疾病，还有着更深刻的科学原因。
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还是回到约翰·德斯普塔的例子吧。是的，约翰罹患的是一种非常罕见的高血脂遗传病。我们已经讲过，这种疾病的发病是由于患者体内的低密度脂蛋白受体出现遗传缺陷所引起的。这种罕见遗传疾病的发病原因，和绝大多数高血脂患者都完全不同。
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但是别忘了，在我们的故事里，来自小约翰的细胞是一份珍贵的馈赠，它帮助达拉斯的两位帅哥科学家真正理解了人体细胞中胆固醇工厂的刹车机制，为他汀类药物的闪亮登场铺平了道路。
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这背后的道理说白了很简单。大众的疾病往往原因纷繁复杂，中间既有许多环境因素的诱发，也有大量遗传因素的贡献，任何单一因素的贡献都可能小到忽略不计。而患者的年龄、性别、种族、饮食习惯、疾病史各种变量又纠缠其间，会让我们很难抽丝剥茧地从中找出最关键的疾病驱动因素并对症下药。而“小众”遗传病往往患病原因非常单一而清晰——约翰的病仅仅是一个基因突变的结果。那么科学家和医生就可以在相对纯粹的系统里深入研究疾病的发病机制、研究基因与疾病的关系、研究潜在的药物治疗方法。而从“小众”疾病的研究中获得的信息，往往又可以推广到更大众的疾病领域去。
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在高血脂的故事里，这样的小众反哺大众的情形一再出现。约翰·戴斯普塔帮助我们理解了胆固醇的刹车。而接下来的故事里，一位完美女人又帮助我们发明了新一代的降脂药物！我们必须充满感激地说，遗传病患者都是折翼的天使，但他们却帮助更多的人获得了重返健康的机会。
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2.PCSK9基因
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让我们从2003年开始，重新讲述我们的高血脂故事。
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就在人们以为，在接近半个世纪的探索后，胆固醇合成调控的全部秘密已经大白于天下的时候，来自法国尼克尔病童医院的科学家们在这一年发现了一类全新的人类家族性高胆固醇血症。
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在此之前人们已经发现了两种基因突变能够导致家族性高胆固醇血症。一种就是我们已经讲到过的约翰·戴斯普塔体内的基因突变：位于患者细胞表面的低密度脂蛋白受体发生突变，从而失去了结合和响应低密度脂蛋白的能力。而第二种基因突变则发生在低密度脂蛋白自身。遗传学家们发现，如果低密度脂蛋白的组成单元——载脂蛋白B（ApoB, apolipoprotein B）发生突变，也同样能够引起类似的疾病。从道理上说，两种遗传突变的结果是类似的：在患者体内，胆固醇的生产失去了刹车，导致肝脏永不停息地大量制造胆固醇、血液中胆固醇含量异常升高。
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20世纪晚期，遍布全球的内分泌科和心脏科医生接诊和治疗了成百上千的家族性高胆固醇血症的患者。这些患者体内，两个基因中至少有一个存在遗传突变，无一例外。
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但是这一次，事情起了变化。
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尼克尔病童医院的凯瑟琳·布瓦罗（Catherine Boileau）和她的同事们发现，在一个庞大的法国家族里，连续三代都有人出现了典型的高胆固醇血症的症状。简单来说，一个患病的爷爷，把疾病遗传给了自己的两个儿子和三个女儿，还有一个孙子。但布瓦罗很快确认，这个大家庭里面并没有出现上述两个已知基因的任何遗传缺陷。
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很明显，这个家族中潜伏着一类全新的疾病。如果找到他们患病背后的遗传因素，也许能帮助我们进一步理解甚至治疗这种疾病。于是，布瓦罗和她的同事们决定利用连锁分析的技术，寻找这个家族疾病的真凶。
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在瘦素的故事里我们已经讲到了连锁分析的精彩案例。杰弗瑞·弗里德曼正是通过小鼠连锁分析的方法，在八年努力后找到瘦素基因的。简单来说，根据基因的连锁与交换定律，两个基因在DNA链条上的物理距离越近，两者发生交换的概率就越低，因此在子孙后代身体内两者“连锁”在一起的概率就越大。因此如果我们知道两个基因之间紧密连锁，就可以判断它们必然紧密相邻。这时候如果我们已经知道其中一个基因的具体位置，就可以顺藤摸瓜找到另一个基因的位置了。
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为了完成连锁分析，弗里德曼让肥鼠反复杂交繁殖，在它成百上千的老鼠子孙中分析基因连锁的概率。显然，布瓦罗不可能把人当成老鼠来杂交繁殖。但幸运的是，她发现的这个法国家族子孙繁盛，爷爷奶奶一共养育了9个子女和20个孙子孙女。这些天然的“杂交后代”已经足够让她做一番遗传学分析了！于是到了2003年，布瓦罗和她的团队终于正式报道了一个名为PCSK9（前蛋白转换酶枯草溶菌素9/proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）的基因。他们声称，正是PCSK9基因序列中的遗传突变导致了这种基因的功能异常增强，产生了一种全新的家族性高胆固醇血症。
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人类遗传学的魅力在这里展露无遗。如果说大多数生物学家需要在实验室里模拟、假设、研究复杂的生物学过程，那么人类遗传学家完全不需要模拟和假设。人类遗传学家的研究对象就是人体本身，他们的实验室是整个人类社会，他们的工具就是几十亿地球人生生不息地繁衍！
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一种全新的“小众”高血脂病，一个全新的高血脂致病基因PCSK9。
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一石激起千层浪。
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说来也巧，就在布瓦罗找到PCSK9基因的前后，达拉斯两位帅哥科学家（这时候也许称呼他们为两位帅老头科学家更合适了）的学生们一直在进行着一项工程浩大的研究项目。医学博士出身的海伦·霍布斯（Helen Hobbs）与生物学博士出身的乔纳森·科恩（Jonathan Cohen）合作，希望用一套全新的研究方法重复两位老师的巨大成功。（图3-13）
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世纪之交，万众瞩目的人类基因组计划启动实施。当时的许多政界领袖和科学家都把基因组计划当成是和曼哈顿工程（原子弹计划）、阿波罗工程（登月计划）比肩的伟大工程。通过对人类46条染色体、30多亿个DNA碱基对的识别和解读，人类也许能够在微观尺度上彻底理解自己。当然，如果用批判的眼光回头审视，我们会发现，知道了人类基因组的全部编码序列，其实距离理解每一个碱基、每一个基因到底发挥了什么样的作用仍然相去万里。但是我想谁都不会否认，人类基因组序列的清晰描绘从很大程度上改变了我们理解自身的方式，也极大促进了临床医学的进步。用美国总统奥巴马的话说，当年花在基因组计划上的每一块钱，在今天已经带给我们一百四十块钱的超额回报。
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图3-13 达拉斯的另一对科学搭档：海伦·霍布斯（前）和乔纳森·科恩（后）。他们的合作研究为新一代降脂药物打开了大门
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霍布斯和科恩的研究深深地植根于人类基因组计划。他们开展了一项覆盖三千多人的大规模研究。对每一个接受检查的人，他们都收集了一整套生理指标：身高体重、血压、体脂含量、血脂含量、低密度脂蛋白含量等——当然，还有每个人的DNA。他们两人的假设是这样的：这么一个庞大的群体中遗传多样性是非常高的。里头一定存在各种各样稀奇古怪的遗传突变，影响了个体的生理指标——其中当然也包括血脂水平的变化。那么如果从中首先找出那些血脂出现异常变化的个体，再分析其基因组信息，也许就能找出许许多多影响血脂水平的新基因和新机制。
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在布瓦罗报道PCSK9基因的时候，霍布斯和科恩刚刚结束他们的样本收集工作。他们敏锐地意识到，重大发现的机会来了。