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霍布斯和科恩马上重新查阅了厚厚的档案袋，把里面所有低密度脂蛋白显著低于常人的“异常健康”样本都重新翻了出来。既然PCSK9基因功能增强会导致高血脂，那么这些异常健康的低血脂人群体内PCSK9基因应该功能减弱才对。
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他们的实际发现要比这个预测更有说服力。
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霍布斯和科恩发现了一位完美女人——他们某位研究对象的小女儿、一位身体健康的黑人女性。这个完美女人的体内，由于遗传突变，PCSK9蛋白的水平低到可以忽略不计，低密度脂蛋白水平更是低到普通人的十分之一！
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于是从布瓦罗到霍布斯和科恩，PCSK9基因和血脂水平的关联被强有力地建立起来：PCSK9基因功能增强导致高血脂，而PCSK9基因的遗传缺陷导致低血脂。
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而可能更重要的是，这位完美女人的存在本身就证明，如果能够设计一种药物，专一性地去除人体内的PCSK9蛋白，就可以高效治疗高血脂而不需要担心副作用。别忘了，这位完美女人从出生那天起体内就没有任何PCSK9蛋白，但这丝毫不影响她拥有健康的身体。事实上，她本人还是一名专职健身教练！
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3.全新降脂药
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短短数年里，大西洋两岸的两个独立研究项目机缘巧合地碰撞在一起，将PCSK9从一个鲜有人问津的无聊基因，变成了治疗高血脂的新希望。
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事实上，PCSK9的好运气还不止于此。关于它的第三条线索也逐渐浮出水面了。
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2003年，就在布瓦罗的团队报道PCSK9基因的那一年，美国纽约洛克菲勒大学的简·布莱斯勒（Jan Breslow）实验室也在一项小鼠研究中偶然发现了这个基因的身影。他们发现，如果给小鼠大量喂食胆固醇，小鼠肝脏中的许多基因的活动性出现了明显地下降，其中也包括PCSK9——这个当时布莱斯勒一无所知的基因。而在看到布瓦罗的论文之后，布莱斯勒实验室的研究立刻全力指向这个神秘的基因。在短短几个月时间内，他们证明了PCSK9蛋白的功能，居然就是降解老鼠肝脏的低密度脂蛋白受体。
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别忘了，约翰·戴斯普塔的故事告诉我们，低密度脂蛋白受体是胆固醇刹车板的重要组件。正是因为缺了低密度脂蛋白受体，约翰才罹患了家族性高血脂。因此，布莱斯勒实验室完美解释了布瓦罗、霍布斯和科恩的发现。为什么PCSK9的增强会导致高血脂，而其缺陷会导致低血脂？正是因为这种蛋白会强有力地抑制低密度脂蛋白受体，它是胆固醇刹车板的刹车板！
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相比人们对胆固醇合成及其调控机制的研究，人们对PCSK9的理解快得惊人。
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同样，相比他汀类药物，人类利用PCSK9治病救人的速度也快得惊人。
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制药公司的目标很明确，在他汀类药物纷纷失去专利保护、降脂药市场陷入一片混战的情形下，他们需要更新、更好、更有说服力的新药来重新抢占市场制高点。
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制药公司的方法也很简单：既然PCSK9如此重要，那就想办法抑制PCSK9的活性吧。
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仿照他汀类药物，一个常规的思路就是寻找天然的或者是人工合成的小分子化合物，与PCSK9蛋白结合并抑制其活性——实际上到今天，立普妥的东家辉瑞还在考虑这个可能性。然而这个思路并没有取得太好的进展。也许一个原因是，我们人体中类似PCSK9的蛋白质太多了！设计一个小小的化合物，让它和PCSK9蛋白特异结合、却不影响其他类似蛋白质的功能非常困难。
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这也是整个小分子制药面临的一大技术挑战。对于许多人类疾病来说，可以用于药物开发的目标蛋白或多或少总是有一些的。如果能够成功地激发或者抑制这些目标蛋白，就可以有效地治疗疾病。但是，想要找到或者设计出一个结构简单的小分子化合物，让它在广袤无垠的细胞海洋中目不斜视地拒绝其他一切蛋白的诱惑，百折不挠地找到这些散落各处的目标蛋白，然后如胶似漆地与之结合，不离不弃，难度是非常大的。也正是这个原因，在现实的药物开发中，许多已经在实验室的培养皿里被证明可以有效识别并影响目标蛋白的化合物，一旦进入动物和人体试验，就会出现这样那样的问题并导致最终的失败：化合物无法顺利在体内溶解进入循环、化合物被无情地降解排泄、化合物找不到要进入的细胞甚至找到了也无法进入、化合物与无关蛋白大量结合带来的副作用……事实上，在典型的小分子药物开发流程中，平均250个进入动物实验的小分子化合物，只有1个会顺利通过临床试验的检验进入市场。
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于是这一次，制药巨头们不约而同地选择了另外一条道路：利用单克隆抗体技术，抑制PCSK9的活性。
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大家可能都听说过抗体这个词。它是人体内天然存在的一类蛋白质，这类蛋白质的结构（图3-14）千变万化，拥有无穷无尽的可塑性和创造力。正是依靠这种创造力，抗体能够肩负起为人体抵御外来病原入侵的重任。不管什么样的危险物质进入人体，人体里都能找出一种抗体分子来，恰巧像锁和钥匙一样精确地识别这种危险物质，并引发身体的免疫反应与之对抗。而各种狡猾的病原微生物，也正是通过高频率的遗传突变不停地改造自己，以逃脱人体免疫系统的识别和攻击。
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图3-14 一个抗体蛋白质的三维结构模型。抗体比典型的小分子药物（例如上文展示过的他汀类药物）大了许多（分子量要大上数百倍）、也复杂了许多。在人体内，抗体蛋白利用“Y”形的两条侧链结合并识别各种各样的外来危险物质。侧链蛋白质的构成千变万化，赋予了抗体蛋白高度的多样性和特异性。单克隆抗体药物正是利用抗体的这个特点，人工设计制造出能够定点识别某种疾病相关蛋白的抗体分子来
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单克隆抗体药物正是利用了抗体分子精确识别和对抗的能力。它其实就是一种人工筛选和制造的抗体分子。这种人工抗体分子进入人体之后，同样可以精确而高效地识别和攻击一种目标蛋白，从而发挥治疗疾病的功能。
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抛开技术细节不谈，单克隆抗体药物至少有两个小分子药物难以比拟的优势。在技术上，由于单克隆抗体蛋白分子本身来源于人体，而且具备极高的特异性，它们比小分子药物更容易被人体接受利用，也更能避免副作用。而从商业上来说，尽管和小分子药物一样、单克隆抗体药物也存在专利失效的问题，但是单克隆抗体药物本质上是一个尺寸和复杂程度都远超小分子药物的巨大蛋白质，生产单克隆抗体对一家公司乃至一个国家的生物技术能力有极高的要求，市场壁垒森严。而且，这些对工艺和质量控制的潜在要求也无形中塑造了药物使用者的黏性和忠诚度，客观上阻止了仿制药厂家利用低成本优势抢占市场。
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单克隆抗体药物
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如果说小分子药物的生产车间像一个化学实验室，那么单克隆抗体药物的生产车间就像一个发酵工厂了。和小分子药物不同，单克隆抗体药物本身是体型巨大的蛋白质，人类目前尚无成熟的技术手段在实验室人工合成，因此需要借助细胞自身的力量。单克隆抗体的生产可以简单如此描述：首先将需要被抑制的目标蛋白（比如PCSK9蛋白）注射到动物体内，动物的免疫反应随之被引发，大量的B型淋巴细胞被刺激产生，它们可以合成和分泌精确识别PCSK9蛋白的抗体。之后，这种B淋巴细胞被取出，小心翼翼地与试管里的癌细胞融合在一起。这种融合后的细胞兼具癌细胞不停分裂增殖和B细胞生产抗体的能力，从而能够源源不断地为我们生产PCSK9抗体。当然，在实际情况里单克隆抗体的生产要远比这个复杂得多，对一家公司乃至一个国家的生物工程能力要求极高。
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