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这也是整个小分子制药面临的一大技术挑战。对于许多人类疾病来说，可以用于药物开发的目标蛋白或多或少总是有一些的。如果能够成功地激发或者抑制这些目标蛋白，就可以有效地治疗疾病。但是，想要找到或者设计出一个结构简单的小分子化合物，让它在广袤无垠的细胞海洋中目不斜视地拒绝其他一切蛋白的诱惑，百折不挠地找到这些散落各处的目标蛋白，然后如胶似漆地与之结合，不离不弃，难度是非常大的。也正是这个原因，在现实的药物开发中，许多已经在实验室的培养皿里被证明可以有效识别并影响目标蛋白的化合物，一旦进入动物和人体试验，就会出现这样那样的问题并导致最终的失败：化合物无法顺利在体内溶解进入循环、化合物被无情地降解排泄、化合物找不到要进入的细胞甚至找到了也无法进入、化合物与无关蛋白大量结合带来的副作用……事实上，在典型的小分子药物开发流程中，平均250个进入动物实验的小分子化合物，只有1个会顺利通过临床试验的检验进入市场。
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于是这一次，制药巨头们不约而同地选择了另外一条道路：利用单克隆抗体技术，抑制PCSK9的活性。
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大家可能都听说过抗体这个词。它是人体内天然存在的一类蛋白质，这类蛋白质的结构（图3-14）千变万化，拥有无穷无尽的可塑性和创造力。正是依靠这种创造力，抗体能够肩负起为人体抵御外来病原入侵的重任。不管什么样的危险物质进入人体，人体里都能找出一种抗体分子来，恰巧像锁和钥匙一样精确地识别这种危险物质，并引发身体的免疫反应与之对抗。而各种狡猾的病原微生物，也正是通过高频率的遗传突变不停地改造自己，以逃脱人体免疫系统的识别和攻击。
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图3-14 一个抗体蛋白质的三维结构模型。抗体比典型的小分子药物（例如上文展示过的他汀类药物）大了许多（分子量要大上数百倍）、也复杂了许多。在人体内，抗体蛋白利用“Y”形的两条侧链结合并识别各种各样的外来危险物质。侧链蛋白质的构成千变万化，赋予了抗体蛋白高度的多样性和特异性。单克隆抗体药物正是利用抗体的这个特点，人工设计制造出能够定点识别某种疾病相关蛋白的抗体分子来
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单克隆抗体药物正是利用了抗体分子精确识别和对抗的能力。它其实就是一种人工筛选和制造的抗体分子。这种人工抗体分子进入人体之后，同样可以精确而高效地识别和攻击一种目标蛋白，从而发挥治疗疾病的功能。
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抛开技术细节不谈，单克隆抗体药物至少有两个小分子药物难以比拟的优势。在技术上，由于单克隆抗体蛋白分子本身来源于人体，而且具备极高的特异性，它们比小分子药物更容易被人体接受利用，也更能避免副作用。而从商业上来说，尽管和小分子药物一样、单克隆抗体药物也存在专利失效的问题，但是单克隆抗体药物本质上是一个尺寸和复杂程度都远超小分子药物的巨大蛋白质，生产单克隆抗体对一家公司乃至一个国家的生物技术能力有极高的要求，市场壁垒森严。而且，这些对工艺和质量控制的潜在要求也无形中塑造了药物使用者的黏性和忠诚度，客观上阻止了仿制药厂家利用低成本优势抢占市场。
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单克隆抗体药物
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如果说小分子药物的生产车间像一个化学实验室，那么单克隆抗体药物的生产车间就像一个发酵工厂了。和小分子药物不同，单克隆抗体药物本身是体型巨大的蛋白质，人类目前尚无成熟的技术手段在实验室人工合成，因此需要借助细胞自身的力量。单克隆抗体的生产可以简单如此描述：首先将需要被抑制的目标蛋白（比如PCSK9蛋白）注射到动物体内，动物的免疫反应随之被引发，大量的B型淋巴细胞被刺激产生，它们可以合成和分泌精确识别PCSK9蛋白的抗体。之后，这种B淋巴细胞被取出，小心翼翼地与试管里的癌细胞融合在一起。这种融合后的细胞兼具癌细胞不停分裂增殖和B细胞生产抗体的能力，从而能够源源不断地为我们生产PCSK9抗体。当然，在实际情况里单克隆抗体的生产要远比这个复杂得多，对一家公司乃至一个国家的生物工程能力要求极高。
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疗效和安全性可控，商业上有竞争优势，于是在短短数年间，敏锐而奋进的制药巨头们蜂拥进入了这片充满希望的田野。2015年夏天，两个PCSK9单克隆抗体药物获得了美国食品和药品管理局的批准上市。这时候距离布瓦罗的团队报道PCSK9基因，才过了12年。要知道，从1959年人们发现胆固醇“发动机”蛋白——HMG辅酶A还原酶，到第一个能够抑制这种“发动机”蛋白的药物美降脂于1987年上市，人们等待了足足28年！
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看到这个，不知道我们该庆幸PCSK9惊人的好运气和单克隆抗体药物的美好前景，还是该再一次为刚刚离去的小分子化合物黄金时代，致以深切的敬意和感激，还有同情。
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然而毋庸置疑的是，在PCSK9的故事里，科学发现又一次带给我们改善自身健康的全新希望。不管是布瓦罗和饱经病魔摧残的法国高血脂家族，还是霍布斯、科恩和他们开展的三千多人的达拉斯人口普查，又或是布莱斯勒实验室在小鼠模型上进行的PCSK9的最初研究，在科学家还埋头于自己的科学探索的时候，普罗大众很难一下子理解，自己的血汗钱有没有被科学家们花费得物有所值。
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是啊，不就是影响几十口人的罕见遗传病，不就是几千个人的血脂调查，不就是几只小老鼠身上的生物学研究么？比起救助穷孩子们上学、帮流浪汉们填饱肚子、建几座金碧辉煌的大厦、主办一场普天同庆的体育盛会，到底有什么样的实际意义？我又为什么要为此打开腰包呢？
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希望高血脂的故事，能给您一个满意的回答。
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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 [:1700639623]
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吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇 第四章 甜蜜的疾病
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糖尿病早已是众人皆知的世界性流行病。根据世界糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）的估算，2013年全球糖尿病患者已经逼近4亿人（图4-1）。而在中国，据2013年的官方数据，18岁以上成年人的糖尿病发病率已经高达11.6%，绝对患者数已经突破亿人。甚至有人开玩笑说，地球上最流行性的疾病，除了流行性感冒大概就是糖尿病了！
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可是你们真的了解这种疾病么？糖尿病和我们刚刚讲过的脂肪又有什么关系？为什么有些人出生没多久就得了糖尿病，有些人要中年发福之后才会得？而如果假设你是一名医生或者科学家，当一位糖尿病患者走到你面前的时候，你究竟需要什么样的探索和实验，才能确切无疑地告诉他或者她到底得了什么病？又需要什么样的创造和发明，才能帮助他或者她恢复健康？
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图4-1 2013年全世界糖尿病患者人数分布
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