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结合这两条，科学家们就可以尝试对天然GLP-1进行改造，特别是在30个氨基酸的基础上增加脂肪链，以期制造出能存活得更久的GLP-1类似物了。
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就是这样，2000年，丹麦诺和诺德公司的科学家们第一次报道了利拉鲁肽的合成和基本特性。在之后的十年中，利拉鲁肽经受了严苛的临床检验，并最终于2009年和2010年在欧洲和美国上市（2011年在中国上市）。
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诺和诺德公司
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我们故事里出现过的制药公司几乎都来自美国、瑞士和德国。这并不是偶然的，这三个国家代表着世界制药工业界的最高水准。在全球最大的25家药厂中有超过半数来自这三个国家。但是诺和诺德公司是个很独特的例外——这家成立于1923年的公司位于北欧小国丹麦，是这个小国国民的骄傲之一。诺和诺德从建立那天起就和糖尿病有千丝万缕的联系。就在1922年，一对丹麦夫妻到美国访问期间听说了班廷他们已经纯化出了胰岛素，他们迅速前往多伦多，从多伦多大学那里拿到了生产和销售胰岛素的权利（我们说过，礼来公司和多伦多大学签订的是非排他性的协议）。两人返回丹麦后成立了诺德公司（Nordisk），开始生产销售胰岛素。而诺和公司（Novo）则是他们的雇员辞职后另行创办的新公司。两家公司在1989年重新合并，这就是今天诺和诺德公司名称的由来。在糖尿病药物开发历史上，诺和诺德公司居功至伟。除了在欧洲大陆率先生产和销售最早的胰岛素产品之外，这家公司还开发了第一个单一成分胰岛素、第一个长效的GLP-1类似物药物（利拉鲁肽）。
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诺和诺德公司
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笔者不是临床医生，也无意评价任何一个糖尿病药物的具体临床表现。笔者想展示给大家的，是一个摆脱了“炼金术”色彩的药物开发的故事。在这个故事里，药物开发者们在一开始就设定好了清楚的目标，通过理性的实验设计和临床验证，最终推出一种革命性的新药。
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而读者们不应该忽略的是，许多代科学家们对人体奥秘的探索，一步步奠定了理性制药的基础。一百年来，来自实验室的发现，证明了激素的存在，提示和最终发现了神奇的肠泌素，揭示了GLP-1促进胰岛素分泌的原因，发现了GLP-1被迅速降解的秘密……这些人类最聪明头脑的智慧结晶，最终使得利拉鲁肽的到来显得如此水到渠成。
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在试图改造GLP-1、让它变得更皮实和经久耐用的同时，人们还在尝试另一种“釜底抽薪”的制药思路。既然GLP-1在体内半衰期极短，很容易被蛋白酶切割和降解，那么何不找出罪魁祸首是哪种蛋白酶，干脆将它破坏或者抑制掉？
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这个思路说难不难，说简单却也没有那么简单。
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说它不难，是因为早在1993年，人们已经知道了GLP-1是如何被降解的。德国基尔大学的科学家们发现，GLP-1能在试管里被一种名叫二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）的蛋白酶切掉一端的两个氨基酸，从而失去活性。这一发现也很快被动物体内的实验所证实。因此从理论上来说，只要能找到一个办法，破坏掉DPP-4蛋白酶的活性，就能够延长GLP-1在体内的作用时间，从而达到治疗2型糖尿病的目的。
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事实上，从DPP-4对GLP-1的切割功能被发现的那一天开始，各路学术界和工业界的神仙就开始了针对DPP-4的攻坚战。
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而说它不容易，是因为想要定点破坏掉身体中一个蛋白质的活性，并不是件一蹴而就的便宜事。这里面至少隐藏着两个需要克服的技术问题：第一，你怎么找到一个破坏其活性的办法？第二，你怎么能保证这个方法只破坏掉你感兴趣的蛋白质，而不会对身体里其他各种各样的重要蛋白质造成威胁？这两个问题一关系到药物的药效，二关系到药物的副作用，缺一则难成大器。
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解决前一个药效问题有几个“理性”程度不等的思路。比如说，一个办法是所谓的“高通量筛选”，简单来说就是把DPP-4蛋白酶放在试管里，然后把成千上万，甚至上百万的各种小分子化合物一个一个丢进去，看看哪一种能有效抑制其活性，找出后修饰一下直接当药吃。在前面的故事里讲到过的减肥药奥利司他、降脂药他汀类，其实都是用这样的暴力方法找出来的。
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而今天作者要展示给大家的，是相对来说最“理性”的一种办法，叫做“基于结构的药物设计”。这个方法的逻辑是这样的：对于任何一种蛋白质来说，它能起到的催化功能都是和这种酶自身的三维立体结构相对应的。打个比方，一种酶和它的作用底物有点像钥匙和锁的关系。酶分子就像一把锁，只有特定性状的作用底物（也就是钥匙）才能插得进去并且转动锁发挥功能。（图4-19）
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图4-19 解释酶分子功能的“锁与钥匙”模型。我们知道，锁和钥匙需要配对才能开锁。相似地，一个酶分子（绿色）和锁一样，也具备某种特殊的三维构象，只能特异地识别某种分子（紫色），两者精确结合才能激活酶的功能
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酶分子之匙李可/绘
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药物开发有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
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有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子往里面搁看哪个更适合当钥匙。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，一家美国公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物，并于2010年于日本上市，通用名阿格列汀。
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因此，按照这个理解，药物开发就有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
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2003—2004年，数篇学术论文集中报道了DPP-4蛋白酶的三维晶体结构，从而让人们第一次清楚地看到了DPP-4这把锁的细节。人们发现，DPP-4蛋白相对光滑的表面有一个小小的口袋状的凹陷，这个口袋很深，可以恰到好处地把GLP-1的尾巴装进去，然后再咔嚓一声切掉。
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有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子往里面搁看哪个更适合当钥匙。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，一家美国公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物，并于2010年于日本上市，通用名阿格列汀（/alogliptin）。