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诺和诺德公司
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笔者不是临床医生，也无意评价任何一个糖尿病药物的具体临床表现。笔者想展示给大家的，是一个摆脱了“炼金术”色彩的药物开发的故事。在这个故事里，药物开发者们在一开始就设定好了清楚的目标，通过理性的实验设计和临床验证，最终推出一种革命性的新药。
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而读者们不应该忽略的是，许多代科学家们对人体奥秘的探索，一步步奠定了理性制药的基础。一百年来，来自实验室的发现，证明了激素的存在，提示和最终发现了神奇的肠泌素，揭示了GLP-1促进胰岛素分泌的原因，发现了GLP-1被迅速降解的秘密……这些人类最聪明头脑的智慧结晶，最终使得利拉鲁肽的到来显得如此水到渠成。
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在试图改造GLP-1、让它变得更皮实和经久耐用的同时，人们还在尝试另一种“釜底抽薪”的制药思路。既然GLP-1在体内半衰期极短，很容易被蛋白酶切割和降解，那么何不找出罪魁祸首是哪种蛋白酶，干脆将它破坏或者抑制掉？
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这个思路说难不难，说简单却也没有那么简单。
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说它不难，是因为早在1993年，人们已经知道了GLP-1是如何被降解的。德国基尔大学的科学家们发现，GLP-1能在试管里被一种名叫二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）的蛋白酶切掉一端的两个氨基酸，从而失去活性。这一发现也很快被动物体内的实验所证实。因此从理论上来说，只要能找到一个办法，破坏掉DPP-4蛋白酶的活性，就能够延长GLP-1在体内的作用时间，从而达到治疗2型糖尿病的目的。
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事实上，从DPP-4对GLP-1的切割功能被发现的那一天开始，各路学术界和工业界的神仙就开始了针对DPP-4的攻坚战。
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而说它不容易，是因为想要定点破坏掉身体中一个蛋白质的活性，并不是件一蹴而就的便宜事。这里面至少隐藏着两个需要克服的技术问题：第一，你怎么找到一个破坏其活性的办法？第二，你怎么能保证这个方法只破坏掉你感兴趣的蛋白质，而不会对身体里其他各种各样的重要蛋白质造成威胁？这两个问题一关系到药物的药效，二关系到药物的副作用，缺一则难成大器。
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解决前一个药效问题有几个“理性”程度不等的思路。比如说，一个办法是所谓的“高通量筛选”，简单来说就是把DPP-4蛋白酶放在试管里，然后把成千上万，甚至上百万的各种小分子化合物一个一个丢进去，看看哪一种能有效抑制其活性，找出后修饰一下直接当药吃。在前面的故事里讲到过的减肥药奥利司他、降脂药他汀类，其实都是用这样的暴力方法找出来的。
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而今天作者要展示给大家的，是相对来说最“理性”的一种办法，叫做“基于结构的药物设计”。这个方法的逻辑是这样的：对于任何一种蛋白质来说，它能起到的催化功能都是和这种酶自身的三维立体结构相对应的。打个比方，一种酶和它的作用底物有点像钥匙和锁的关系。酶分子就像一把锁，只有特定性状的作用底物（也就是钥匙）才能插得进去并且转动锁发挥功能。（图4-19）
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图4-19 解释酶分子功能的“锁与钥匙”模型。我们知道，锁和钥匙需要配对才能开锁。相似地，一个酶分子（绿色）和锁一样，也具备某种特殊的三维构象，只能特异地识别某种分子（紫色），两者精确结合才能激活酶的功能
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酶分子之匙李可/绘
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药物开发有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
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有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子往里面搁看哪个更适合当钥匙。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，一家美国公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物，并于2010年于日本上市，通用名阿格列汀。
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因此，按照这个理解，药物开发就有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
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2003—2004年，数篇学术论文集中报道了DPP-4蛋白酶的三维晶体结构，从而让人们第一次清楚地看到了DPP-4这把锁的细节。人们发现，DPP-4蛋白相对光滑的表面有一个小小的口袋状的凹陷，这个口袋很深，可以恰到好处地把GLP-1的尾巴装进去，然后再咔嚓一声切掉。
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有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子往里面搁看哪个更适合当钥匙。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，一家美国公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物，并于2010年于日本上市，通用名阿格列汀（/alogliptin）。
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好了，故事就讲到这里。大家可以看到，糖尿病药物的发展，折射出现代药物开发的多张面孔。胰岛素的发现受到150年前胰腺切除导致糖尿病的偶然观察所启发，并最终于20世纪20年代被发现和应用于临床。其后蛋白质测序以及重组DNA技术的兴起，又把胰岛素的临床应用推进到新的高度，人们开始有意识地通过重组DNA技术改造胰岛素，以期实现对血糖的灵活和长期控制。
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在1型和2型糖尿病的区分被明确之后，人们在胰岛素的辉煌中没有忘记持续寻找专注于2型糖尿病治疗的药物。二甲双胍的发现来自于对有毒牧草的偶然研究，从发现到临床走过了半个多世纪的漫长岁月。而其他种类的糖尿病药物，特别是我们刚刚讲到的利拉鲁肽和阿格列汀，其发现建立在人们对肠泌素生理功能的长期研究的基础上，从而显得更加理性、更有目的性，也能够更快地推进到临床应用之中。
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而这显然不是一切的结束。
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尽管有着上百年不懈地研究，有着种类繁多的药物选择，我们还不得不承认，糖尿病仍然是一种可以控制和管理，但却无法治愈的慢性顽疾。尽管有药物的帮助，糖尿病患者的生活仍然需要接受严格控制，而慢性糖尿病引发的各种并发症（例如我们讲到过的糖尿病肾病和糖尿病眼底疾病）至今仍然是我们难以攻克的堡垒。
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雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。