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而“不合常理”的观察结果，往往是美妙发现的前奏。就看当时那位屏住呼吸等待的观察者，是更愿意相信“自古以来”“理当如此”，还是更相信理性的力量了。
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亲爱的读者们，你们是哪种人呢？我相信你们中的某些人，这时候已经想到了些什么：口服的葡萄糖能够更强有力地刺激胰岛素的分泌，这说明葡萄糖经过消化道的时候，会因为某种未知的原因刺激胰岛素分泌；反过来，绕开消化道直接进入血管的葡萄糖则没有这个本事。
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且慢，这不恰好对上了巴尔医生1932年的观察和猜测么？难道肠泌素是真的？小肠真的可以产生某种神奇的激素，刺激胰岛分泌胰岛素？
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于是肠泌素的概念在30年后被如获至宝地重新捡了回来。和巴尔医生的时代不同的是，此时的科学家已经有了更好的研究手段，其中之一就是我们刚刚讲过的桑格蛋白质测序法。很快，两种符合“肠泌素”定义的蛋白质分子被找了出来。它们分别被命名为GIP（gastric insulinotropic peptide/葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽）和GLP-1（glucagon like peptide-1/胰高血糖素样多肽-1）。读者们尽可以忽略两个佶屈聱牙的名称，我们只需知道，GIP和GLP-1两个蛋白质，都是从小肠肠壁细胞分泌并进入血液，都能够刺激胰岛贝塔细胞分泌胰岛素，就足够了。
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这两种激素接近完美地解释了口服葡萄糖的古怪后果：葡萄糖进入小肠后能够刺激这两类激素的分泌，从而间接地刺激了胰岛素的分泌和血糖的下降。
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兴奋不已的科学家们第一个想到的就是：能不能用GIP和GLP-1治疗2型糖尿病？
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毕竟两者和胰岛素一样，都是人体天然合成的蛋白质，安全性应该毋庸置疑。同时，对于2型糖尿病患者而言，如果能够增强胰岛素的分泌，应该能够唤醒已经对胰岛素失去响应的身体细胞，从而起到治疗的效果。
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不行。注射GLP-1的临床效用虽然不能说完全没有，但是微乎其微，几乎没有什么临床意义。
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但很快人们找到了原因所在——也正是为什么巴尔的实验长久以来无法被重复的原因。GIP/GLP-1在体内存活的时间实在是太短了！它们在体内会迅速地被分解，其半衰期只有惊人的一两分钟，在这么短的时间内，再神奇的药也来不及唤醒胰岛素、降低血糖啊。
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肠泌素，和肠泌素治疗糖尿病的希望，是不是就此退出历史舞台了？
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没有。恰恰相反，肠泌素能被我们的身体快速降解这一发现，反而为科学家们指明了摆脱炼金术，“理性”开发糖尿病药物的光明道路。
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大家不妨暂停阅读，给自己布置一点点思维体操的作业。如果你是药物开发者，该怎么利用这个初看令人沮丧的发现，来“理性”开发糖尿病新药呢？
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一方面，肠泌素确实有很好的促进胰岛素分泌、降低血糖的效果。而另一方面，注射肠泌素仅有极短的生命期，难以起到治病救人的作用。
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那么看起来，是不是至少有两个办法能解决问题？一个可能性是有意识地修饰和改变GLP-1的结构，让它变得更“皮实”一点，不太容易被身体降解和排出；另一个可能性则是釜底抽薪，干脆找到身体里到底什么东西负责降解GLP-1，把它给抑制了不就行了？
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从这两个思路出发，大家也许能开始感受到所谓“理性”制药的含义。在这里，我们不再需要依赖意外的观察和偶然的发现——比如山羊豆能够毒死牲畜，来提示一种潜在药物的存在。我们可以根据对生命现象的认知，主动地、有意识地去创造出我们需要的药物来。
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先说说前一个思路吧。目标非常明确：我们已经知道肠泌素能够刺激胰腺分泌更多的胰岛素，我们需要的就是尽可能延长它在体内的半衰期，使其充分发挥功能。按照传统“炼金术”的思路，科学家和药物开发者大概需要在野外到处踅摸奇怪的现象，指望不定哪一天能从某种神秘动物的体内找到一种“恰好”可以在人体内活得久一点的肠泌素吧？事实上人们确实也这么做了！第一种GLP-1类似物药物（艾塞那肽/exenatide）正是从一种有毒的蜥蜴中发现的蛋白质，人们发现它在人体内的半衰期要比人类GLP-1长得多，而功能上又类似人体的GLP-1，于是就移花接木地拿它治疗2型糖尿病。
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而利拉鲁肽（liraglutide）——全世界第二个上市的GLP-1类似物，则更好地说明了“理性”制药的特点。和艾塞那肽不同，利拉鲁肽是人类原生GLP-1的衍生物。它也不是来自漫无目的的寻找，而是来自实验室中目的明确的设计。
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它到底是怎么来的呢？
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长话短说，利拉鲁肽的设计充分利用了科学界对肠泌素蛋白的最新研究成果。
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人们知道，GLP-1是一个由30个氨基酸组成的蛋白质，它之所以有着短得惊人的半衰期，是因为它在体内很容易被蛋白酶切割，并随即进入肾脏并被排泄。因此，想要延长GLP-1的半衰期，关键是防止它被蛋白酶切割。与此同时，人们通过对胰岛素的多年摸索，已经发现如果在蛋白质分子上连上一段长长的脂肪链，就有可能抵抗蛋白酶的进攻，延缓蛋白质被切割降解的速度。事实上一部分长效胰岛素就是根据这个思路制造出来的。
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结合这两条，科学家们就可以尝试对天然GLP-1进行改造，特别是在30个氨基酸的基础上增加脂肪链，以期制造出能存活得更久的GLP-1类似物了。
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就是这样，2000年，丹麦诺和诺德公司的科学家们第一次报道了利拉鲁肽的合成和基本特性。在之后的十年中，利拉鲁肽经受了严苛的临床检验，并最终于2009年和2010年在欧洲和美国上市（2011年在中国上市）。
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诺和诺德公司
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我们故事里出现过的制药公司几乎都来自美国、瑞士和德国。这并不是偶然的，这三个国家代表着世界制药工业界的最高水准。在全球最大的25家药厂中有超过半数来自这三个国家。但是诺和诺德公司是个很独特的例外——这家成立于1923年的公司位于北欧小国丹麦，是这个小国国民的骄傲之一。诺和诺德从建立那天起就和糖尿病有千丝万缕的联系。就在1922年，一对丹麦夫妻到美国访问期间听说了班廷他们已经纯化出了胰岛素，他们迅速前往多伦多，从多伦多大学那里拿到了生产和销售胰岛素的权利（我们说过，礼来公司和多伦多大学签订的是非排他性的协议）。两人返回丹麦后成立了诺德公司（Nordisk），开始生产销售胰岛素。而诺和公司（Novo）则是他们的雇员辞职后另行创办的新公司。两家公司在1989年重新合并，这就是今天诺和诺德公司名称的由来。在糖尿病药物开发历史上，诺和诺德公司居功至伟。除了在欧洲大陆率先生产和销售最早的胰岛素产品之外，这家公司还开发了第一个单一成分胰岛素、第一个长效的GLP-1类似物药物（利拉鲁肽）。
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