1700642000
有点讽刺意味的是，其实早在公元四五世纪古代印度的医生们就已经意识到了这两种疾病的分野，并且准确地把它们命名为“儿童糖尿病”和“肥胖糖尿病”。但就像古代东方文明的绝大多数天才科学发现一样，他们的这一创见也被深埋在历史的烟尘之中，并没有被现代世界的医生们所注意。后人们继承的是伟大的古希腊的希波克拉底和古罗马的盖伦医生的道统，哪里会注意神秘印度的所谓“医学”呢。
1700642001
1700642002
更不用说，不少医生们心里想的大概是：管他黑猫白猫，不对，管他孩子还是老人呢，反正得了糖尿病，打了（胰岛素）针就能好嘛。
1700642003
1700642004
但是慢慢地，医生们发现在临床治疗中也开始出问题了。胰岛素注射对于前面那一类患者（大多数是孩子和年轻人）立竿见影，患者只要保持规律注射，几乎可以重返正常人的日常生活方式。而后者却对胰岛素反应缺缺，有时候需要注射大剂量的胰岛素才有效果，有一小部分患者则压根看不到什么效果。即便是那些有效果的患者，如果一旦放开了吃饭喝酒，血糖水平也非常容易剧烈波动，影响胰岛素的药效。
1700642005
1700642006
但是，确实也没有更好的治疗方案了。于是医生们就这么将就着，思考着，探索着。
1700642007
1700642008
1700642009
1700642010
1700642011
图4-15 哈罗德·西姆沃斯，英国医生，糖尿病现代分类法的奠基人。他的胰岛素敏感度检测实验第一次从现代科学角度严格区分了两类糖尿病：对胰岛素仍旧灵敏响应的1型糖尿病，以及对胰岛素不再响应的2型糖尿病。在1979年，他的分类方法最终成为国际共识
1700642012
1700642013
终于到了20世纪30年代，英国医生哈罗德·西姆沃斯（Harold Percival Himsworth）“重新”在现代医学的框架下发现了两种糖尿病的区别。（图4-15）
1700642014
1700642015
西姆沃斯医生做了一个简单的实验。
1700642016
1700642017
他给糖尿病患者喝一杯浓浓的糖水，同时也注射一针胰岛素，并在随后的一个半小时内不时地检测他们的血糖水平。要知道，一杯糖水下肚，不管是正常人还是糖尿病患者都会出现血糖飙升的情况；而胰岛素注射则会及时地帮助降低血糖。这个实验的意义在于，根据对每个人血糖水平的持续追踪，西姆沃斯医生可以很清楚地看到身体对胰岛素的响应情况：对胰岛素敏感的身体，血糖下降得快，反之则下降得慢。
1700642018
1700642019
西姆沃斯在1936年的论文中报道，一部分糖尿病患者的胰岛素响应和健康人别无二致，一针下去血糖可以迅速降低；而另一群糖尿病患者对胰岛素的反应非常微弱。根据这一清晰的差异，西姆沃斯指出，确实存在两类可能从病因到症状都截然不同的糖尿病。而和古代印度医生们的分类依据不同，西姆沃斯的分类基于严格的实验证据而非日常观察，因此为进一步认识两种疾病，并开发出更好的治疗方法提供了出发点。
1700642020
1700642021
一个显而易见的推论是，既然2型糖尿病人对胰岛素不敏感，那么胰岛素注射就不是最好的治疗2型糖尿病的方法。反之，如果有办法能够提高这些糖尿病患者的胰岛素敏感性，则可以釜底抽薪地治疗2型糖尿病。
1700642022
1700642023
可到底该怎么做到这一点呢？
1700642024
1700642025
老实说，给缺乏胰岛素的糖尿病患者注射胰岛素，和让对胰岛素不敏感的患者恢复敏感性，这中间难度的差别可不是一般的大。
1700642026
1700642027
拿前者来说，自从1889年冯梅林和闵科夫斯基的工作之后，科学家和医生们的目标是明确而单一的：找到胰岛中分泌的那种能够降低血糖的物质，然后用它来治疗糖尿病。我们曾经提到过，甚至在班廷他们真正找到胰岛素之前，“胰岛素”这个名字已经早早地被起好了。这从侧面说明，尽管任务艰巨，我们至少知道自己要找的是什么。
1700642028
1700642029
而后者就不一样了。要知道，当时人们对胰岛素怎么实现降低血糖的功能所知甚少，只知道动物注射了胰岛素之后，血糖确实进入了肌肉和脂肪变成了糖原，肝脏细胞确实也减少了葡萄糖的生产。但是这些细胞怎么知道胰岛素的存在，这种功能又是哪里出了问题，压根一丁点线索都没有。实际上即便到了今天，科学家们还在为“胰岛素抵抗”这种现象想出各种各样的解释，提出各种各样的假说呢。
1700642030
1700642031
因此，为2型糖尿病患者对症下药，找出能够帮助他们提高胰岛素敏感性的药物，从一开始就是瞎猫抓死耗子。非要类比的话，和古代术士巫师们的炼金术相差无几。
1700642032
1700642033
没有比二甲双胍更能深刻地展现药物开发中的偶然性和“炼金术”特质的药物了。
1700642034
1700642035
直到今天，二甲双胍都是全世界治疗2型糖尿病的一线首选药物。
1700642036
1700642037
它能够高效抑制肝脏生产葡萄糖，能够显著提高身体对胰岛素的敏感性，从而有效降低血糖。与此同时，长久以来二甲双胍还是唯一一种具有明确心血管保护作用的降糖药——这个纪录在2015年才被打破。全球有超过一亿人日常服用这种药物。而所有试图开发糖尿病新药的公司，都需要证明它们的疗效“不亚于”二甲双胍。
1700642038
1700642039
但是与此同时，过去一个世纪中二甲双胍的命运起伏，恰恰成了“炼金术”最贴切的证明。
1700642040
1700642041
首先这种药物的来历就非常可疑。在20世纪20年代——也就是胰岛素被发现的年代，美国牧民发现自家牲口吃了一种新引进的牧草以后，会出现肺水肿、低血压，甚至麻痹和死亡的症状。这种来自欧洲名叫“山羊豆”的牧草，很快被美国大多数州列为有害植物防之如大敌。而科学家们在仔细分析这种牧草的化学成分后发现，一种胍类物质（山羊豆碱）是牲畜死亡的罪魁祸首，而这种物质之所以能毒害牲畜是因为——它能非常剧烈地降低血糖。（图4-16）
1700642042
1700642043
有意思了。本来造福畜牧业的实用研究，居然找出了也许能治疗糖尿病的药物？
1700642044
1700642045
于是理所当然的，山羊豆碱被人们拿来实验其治疗糖尿病的效果（当然是在动物身上），然后理所当然地失败了：拜托，这东西能毒死山羊难道你们不知道么？
1700642046
1700642047
不过有了具体的化学物质事情就简单了。有机化学家们开始轮番上阵，通过微调山羊豆碱的化学结构，试图找到一种能保留其药效，去除其毒性的方法来。这也就是二甲双胍（metformin）的来历。换句话说，二甲双胍就是山羊豆碱一个脾气温和的小弟弟。（图4-17）
1700642048
1700642049
