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图4-16 山羊豆（Galega officinalis）。原产中东，后来被引种到欧洲和西亚地区。它早期被当做牧草种植，但很快发现对牲畜有害而被禁止种植。正是从山羊豆中提纯出的山羊豆碱，打开了胍类化合物治疗糖尿病的大门
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怎么样，这来历是不是挺像炼金术？真让人怀疑，要是美国的山羊不喜欢吃山羊豆，那二甲双胍的到来是不是要推迟个几十年？
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图4-17 两种胍类小分子，山羊豆碱（上）和二甲双胍（下）
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然后呢？1922年胰岛素被用于治疗糖尿病，时运不济的二甲双胍于是也就没有然后了！在整整30年里，胰岛素成为了糖尿病治疗的黄金标准。哪怕西姆沃斯医生已经在1936年重新发现了对胰岛素不敏感的2型糖尿病，胰岛素注射仍旧是医生的不二选择。二甲双胍的存在完全被遗忘了！直到1957年，法国人让·斯特恩（Jean Sterne）才因为一个偶然的机会重新想起了二甲双胍。这一次，是因为他看到有一位菲律宾医生报道，用二甲双胍治疗流感时，有不少患者会出现严重低血糖。这位菲律宾医生为什么想到用这种奇怪的方法治疗流感已经难以考证，但是斯特恩医生的第一反应是：这玩意儿难道真的可以给人治疗糖尿病？于是二甲双胍重获生机。而二甲双胍正式进入美国这个全球最大的医药市场，已经是1995年的事情了，此时距离山羊豆碱的发现，已经过去了七十多年！
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而最能体现二甲双胍的炼金术色彩的是这样一个事实：直到今天，我们仍然不完全清楚这种药物是如何降低血糖的！这个小分子能够提高机体对胰岛素的敏感度，于是帮助肌肉细胞打开大门吸纳更多的葡萄糖，它也能让肝生产更少的葡萄糖；它甚至可能通过什么未知的途径来降低血糖。关于这个问题的研究，仍旧是糖尿病研究的重要话题之一。
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是的，人类已经可以发射飞行器访问49亿千米之外的冥王星，看到冥王星送给全人类的心形示意；能在托克马克装置里创造1.5亿摄氏度的高温，制造出一颗微型的太阳；也能在一间大房子里层层叠叠地堆上超过百万亿个晶体管，在计算机里模拟出一个国家未来几天的天气变化；与此同时，我们对自己手中的药片到底如何治病，懵懂无知得像个中世纪的炼金术士！
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2.理性制药的新时代
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炼金术当然不会是现代科学和医学的终点。
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再次回顾二甲双胍的历史，我们可以看到从有毒牧草到一线药物的每一步都有很强的运气成分。能让山羊低血糖休克的山羊豆引出了山羊豆碱的提纯；山羊豆碱的高毒性引出了各种类似物包括二甲双胍的合成。而在被遗忘30年后，又是一位菲律宾医生的偶然发现让二甲双胍重新引起人们的注意，并最终通过严苛的临床试验进入糖尿病的一线治疗。
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而直到今天，我们仍然没有完全理解为何二甲双胍能够治疗2型糖尿病。
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这样的故事固然引人入胜，却绝不能用来作为药物开发的常规路径。要是山羊没有乱啃这种青草，要是菲律宾医生没有病急乱投医地用二甲双胍治疗流感，那病魔缠身的患者们还得再等多久？科学家和医生们也绝不愿意放弃理性的骄傲，单纯让运气指导他们的工作。
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在他们的努力下，现代制药工业开始慢慢拥有更多的“理性”成分。而下面故事的主角，正是这种理性探索的心血结晶。
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新故事和二甲双胍的故事有个相似的、充满偶然性的开头。
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图4-18 恩斯特·史达林，英国科学家，激素的发现者和激素一词的发明人。一个很有趣的小插曲是，史达林和贝里斯的实验，最初是试图证明俄国科学家巴甫洛夫的一个猜想，即胰腺消化液的分泌完全由神经所控制。不过史达林和贝里斯在实验中发现，切断神经并不能阻止胰腺消化液的分泌。没有就此放弃的他们因此转向分析究竟这背后是何种物质或刺激起作用，从而发现小肠产生了激素调节胰腺分泌
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1902年，两位互为连襟的英国科学家威廉·贝里斯（William Maddock Bayliss）和恩斯特·史达林（Ernest Henry Starling）（图4-18）在研究消化系统功能的时候发现，狗的小肠能够分泌一种液体并进入血液循环，而这种液体能促进胰腺消化酶的分泌。他们的工作部分解释了消化系统的工作原理，也就是为什么帮助消化的胰腺分泌液，会恰好在饭后短时间内就进入小肠发挥功能。更重要的是，他们的观察提示了生物体内一种全新的调节机制：一个器官（小肠）能够分泌化学物质，影响相距甚远的其他器官（胰腺）的功能。两位科学家为这类物质起名“激素”（hormone），而1902年也标志着人体内分泌功能研究的起点。
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不过至少从这个时候看，我们的故事和糖尿病还没有一丁点的关系。
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第一点联系，来自于30年后的1932年。此时人们已经相当清楚胰腺的两个彼此独立的功能：腺泡分泌消化酶、胰岛分泌胰岛素。一个自然而然的想法就是——既然小肠分泌的未知激素能够促进消化酶的分泌，那么是不是也能促进胰岛素分泌，甚至降低血糖呢？
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受这个想法的鼓舞，比利时科学家让·巴尔（Jean La Barre）重复了贝里斯和史达林的工作并发现，狗小肠分泌的激素确实具有降低血糖的功能。不仅如此，巴尔还成功地利用生物化学方法把小肠分泌物分成了能促进消化液分泌和能降低血糖的两个组分。但在之后的几年，这类被巴尔命名为“肠泌素”（incretin）的能降低血糖的物质，却被同行发现效果很可疑：把肠泌素注射到糖尿病患者体内，根本看不到什么降低血糖的反应。肠泌素的概念，以及它与糖尿病的可能关联，也因此被人迅速遗忘，而且一忘就是又一个30年。
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在20世纪60年代，随着技术的进步，人们得以能够直接检测和定量血液中含量极低的胰岛素分子，从而能够研究胰岛素水平的变化规律。例如，就像咱们故事里讲过的那样，喝一杯糖水后人体血糖水平上升，同时伴随着胰岛素水平的上升。这时候人们发现了一个非常怪异的现象：如果同样一杯糖水不是被喝下去的，而是被直接注射到血液里的，那么人体胰岛素水平上升得就要慢得多、少得多！
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这个就太奇怪了。
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要知道，口服的葡萄糖要经过口腔、食管、胃，直到进入人的小肠才能被吸收和进入血液循环，这个过程中的被动损耗暂且不提，单就时间而言，无论如何都应该比注射葡萄糖进入血管慢得多。那么按照常理推断，注射葡萄糖对胰岛素的“唤醒”，应该要远远高于口服葡萄糖才对啊。
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