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一如更早的杰罗姆·霍维茨(他构思出新的方式,将癌症阻绝在细胞之外),许特尔清楚地记得他是什么时候受到启发来解决这个问题的:就是在医学院图书馆的那个寒冬下午。HIV利用细胞的方式有许多种,但是它若要进入人类细胞,则只需要两种东西:CD4和CCR5。因此,目标相当明确。
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CCR5是一种人类似乎不需要的基因,但HIV绝对需要它。计划相当简单:去掉CCR5。采用的机制也一样简单:干细胞移植。布朗会接受化疗和干细胞移植,以抵抗他体内的癌症。他们眼前正好是绝佳机会。移植的时候,不要随便找一位捐赠者,而是找一位具有Delta32突变的捐赠者。如此一来,干细胞形成全新的免疫系统时,形成的会是T细胞表面不会表现CCR5的免疫系统。这样的话,这些T细胞就能抵抗HIV,而且更好的是,病毒会杀死它们能进入的细胞,这样就会筛选出一套强而有力的免疫系统,能够同时抵抗癌症和HIV。这是一个大胆却精细的计划,许特尔热切地相信这一定会成功。
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柏林夏里特医学院附属医院跟世界上其他许多医院一样,对年轻医生来说是一个高度竞争的环境。他们知道,永久教职的缺额不多,只有那些在医学治疗和研究方面同样出色的人,才能升迁到这些人人都梦寐以求的职位。
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许特尔感受到了这种高压环境的影响。他尽可能为这个计划的细节保密,也尽可能让布朗本人少到医院,因为他知道那些跟他竞争的人,会想办法快速制止一位年轻医生提出的这么大胆的计划。更糟的是,在一段相当长的时间里,他对自己的上司也隐瞒了布朗的案例。
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正因如此,柏林夏里特医学院附属医院的感染科医生极力反对这件事,许特尔一点都不意外。这些医生认为HIV可以借由CCR5以外的受体进入T细胞,因此在布朗体内移植没有CCR5受体的细胞,无法防止那些利用其他受体的病毒株感染布朗。事实上,由于布朗从好几十年前就已是HIV携带者,他体内很有可能蕴藏了不需要CCR5的病毒株,这些在感染后期比较常出现,没人知道为什么。
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绝大多数的HIV病毒株都是利用免疫细胞表面的CCR5受体来感染人类,但确实有少数的病毒会利用另一种受体:CXCR4。利用CXCR4的病毒通常更容易引发疾病,他们会在患者体内加速病毒的进程,快速杀死细胞,并迅速让整个免疫系统受到大肆破坏。CXCR4受体跟CCR5受体一样,会影响细胞在体内移动的方式,但是跟CCR5不同的是,CXCR4在生理上是一个非常重要的受体,攸关免疫系统如何从骨髓发育,并迁移到末梢血液中。天生没有CCR5受体的人,可以拥有正常、健康的人生。然而,我们没有任何缺少CXCR4却能存活的案例。
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这就是为什么感染科医生会质疑许特尔提出的治疗布朗的方式。虽然去除CCR5一定可以控制住一部分的病毒,但布朗体内很可能有利用CXCR4的病毒,而这种病毒依旧能够生长。事实上,这种方式有可能在布朗体内造成比移植之前更危险的HIV感染。再说,这一切都建立在有办法去除患者细胞表面的CCR5之上,而这又是前所未见的事情。
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相较之下,许特尔没有什么研究案例可以支持他的理论。他指不出CCR5的丧失与抵抗HIV相关的动物模型,他担心,之所以没有这样的动物模型发表出来,是因为实验都失败了。
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许特尔的主要论点,依据的是15年前发表的论文,但论点的核心并不是建立在某个模型或理论之上,而是建立在人之上:那些数以千计,缺乏CCR5基因,却过着健康生活的人;以及那些数以百计,因缺乏CCR5基因而有办法抵抗HIV的人。许特尔的研究并没有关注那些缺乏CCR5基因,却仍被利用CXCR4的病毒感染的人。
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许特尔认为,干细胞移植是另一回事,他们有机会重建免疫系统,让病毒演化的进程倒转过来。他之所以这样想,是因为布朗接受的不只有干细胞移植,还有一套预处理(消融)的疗程,以确保他不会发生移植物抗宿主病。若要避免这种疾病,患者在接受移植之前要先服药,以降低免疫系统的力量。在抑制免疫系统之外,这种预处理会在骨髓里“清出空间”,杀掉细胞,来让新的细胞增生。在化疗加上预处理后,许特尔相信他们很可能可以“重建免疫系统的进程”,因为他们替换了这么多的细胞,让身体有全新的机会来对抗病毒。
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他向医院的移植科主任埃克哈德·蒂尔说明了这个案例。许特尔向他的上司隐匿了这个案例好几个月,害怕他的想法和病人都会被抢走;但他知道,现在是揭露他计划的时候。他坐在蒂尔位于一楼的办公室里,感到相当紧张。他望了望窗外,几英尺外就是公园,路上都是患者和家属,在外头享受这凉爽的一天。他虽然资历浅,没什么影响力,但比起年资,他的热忱却难有人出其右。虽然这场手术会非常昂贵,成功概率也不高,但蒂尔总算同意了。他不确定许特尔的计划是否合理,当然也完全不觉得这有可能消灭HIV,可他就是想要试一试。
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找到合适的捐赠者会是一项挑战。所有可能给布朗捐赠的人,都还要再进行一道筛选手续,定序他们的CCR5基因。只有那些具有突变CCR5基因(即Delta32突变)的人,才会被认定是可能的捐赠者,这也让可能的捐赠者人数大幅减少。这样的实验,在德国以外的地方都很难进行。跟美国不同的是,德国有一个骨髓捐赠者的大型数据库。1991年时,德国的捐赠者登记机构得到资助,来建立一套庞大的捐赠者数据库。光那一年,捐赠者的数量就从2000人增加到超过50000人。如今,德国的ZKRD数据库是全世界同类型数据库中最大的一个,能存取全世界超过1950万名患者的资料。通过这个数据库,75%的患者会在3个月内找到可以匹配的捐赠者;整体来说,有90%的患者能找到合适的捐赠者。相较之下,美国只有65%的患者,一生之中有办法通过全国的骨髓数据库找到捐赠者。
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在这样大海捞针一样寻找突变基因的过程中,德国还有另一项优势:这个突变基因在欧洲出现的比例特别高。14%的欧洲人在他们的基因中携带了这种突变的一个拷贝。这个比例跟世界其他地方比起来,简直高到离奇。另外,全体欧洲人中有大约1%是CCR5对偶基因都有突变。当对偶基因都有突变时,身体就无法制造CCR5蛋白质,HIV就只能被挡在门外,打不开锁。
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没有人知道为何欧洲人的CCR5突变会这么常见。CCR5突变,大约是700年前发生的单一突变事件。这算起来是个年轻的突变。相较之下,人类数一数二古老的突变,是85000年前发生的,让我们能够正确地转换植物脂肪酸。有些人认为,造成CCR5突变的是鼠疫大流行。中世纪造成大约1亿人死亡的黑死病,是由鼠疫杆菌造成的。这种细菌会绑架巨噬细胞——一种会表现CCR5的免疫细胞。有些研究人员认为,这种细菌进入人体细胞的方式与HIV类似,也是通过CCR5受体。不过,针对小鼠抵抗这种细菌的能力的研究,使用了拥有与缺乏CCR5受体的小鼠进行实验,结果却不认同上述想法。鼠疫杀掉了欧洲1/3的人口,从如此大规模的死亡来看,如果一个小小的突变就有办法控制住细菌,那么我们可以合理推论,这个突变会造成很大的影响。其他理论则聚焦在天花病毒上,这种病毒进入人体细胞的机制目前仍属未知。有些证据看起来像是天花病毒利用CCR5来进入人类细胞。无论是因为鼠疫、天花,或其他什么尚未知道的推动力,拥有Delta32突变的人就是具有生存优势,而且这个优势强烈到他们子子孙孙的基因体里也都有这个突变,世世代代传承下来。这种优势暗藏了几世纪,直到AIDS大流行将之唤醒,让这种突变的古老保护力跨越时间。
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柏林夏里特医学院附属医院的团队从西欧寻找与布朗完全相配的抗HIV捐赠者,此时,布朗觉得很幸运,因为他的生命中有卢卡斯。他根本不想接受这个吓人的干细胞移植手术,也特别不想自己一个人经历这一切。
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柏林病人:艾滋病医疗史的转折 14 同情用药豁免
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在耶森拥挤的候诊室里,哈恩坐在布朗附近。两人,两位柏林病人,那天下午都与耶森有约诊。两人彼此都不知道对方在医疗史上有多么重要。此时是1996年,布朗被诊断出罹患癌症还是好几年之后的事。两人都是不久前才刚刚确诊感染了HIV。两人的年龄相近、体格相仿,性格也有共同点:不外向、有些敏感。他们甚至连彼此的名字都不知道。两人坐在候诊室里,跟许多其他病人一样,竭尽所能避免眼神交会。
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此时距离耶森以羟基脲治疗他的男友安德鲁已经3年了。不过,这种药物依然是个谜;只有一些口耳相传、未经证实的说法,说这种抗癌药物对HIV有用。耶森使用这种药物的经验有限,但结果是正面的:安德鲁至少到目前为止还活着。在德国北部小岛暂居后,他们已经回来了;安德鲁体内的病毒量已经降低、T细胞数量增加,这些都是让人受到鼓舞的证据,说明这样的“介入”成功了。不过,AZT能够在短期内减少病毒、增加T细胞,但之后病毒会突变避过这种药物。所以,安德鲁的治疗所面临的真正挑战,是长期让他活着。不过,安德鲁与耶森的关系倒是没有多长。他们回到柏林后,安德鲁就跟耶森分手了,中断了耶森给他制定的极端新疗法,并离开德国前往了西班牙。安德鲁现今在世界各地到处跑,依然很健康,也常常跟医生约会。我们永远不会知道,这样的创新疗法对他的生存有什么帮助。耶森心碎了,至今仍旧多少还在心碎中。
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虽然如此,耶森相信羟基脲,并公开将这种药物开给一些挑选过的患者。这并不是大型的临床试验,而是小型试验——这种试验至今有时候还会在家庭医生的诊所里出现。这种试验的规模之所以小,有一部分是因为病人必须仔细挑选。他们必须刚刚受到感染,而且要非常有责任感。这种药必须每天在固定的时间服用。耶森也需要花费不少心力追踪这些患者,必须确保这些患者约诊时会出现。若他能跟服用这种药物的患者建立起人际关系,会非常有帮助。耶森对于这种药物能怎么跟何大一等人提倡的“早而狠”策略合并深感兴趣,这个策略是为了要击溃病毒,并将之从身体里清除掉。那时仍然没有采用羟基脲的大规模临床试验,但他凭直觉认为这一策略是有意义的。他会在病毒还没有机会深植于体内之前,利用这种强效药物来及早控制住它。
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耶森开羟基脲给哈恩时相当谨慎。哈恩在感染初期就被诊断出来,是一位有责任感的学生,并且把耶森聘为他的家庭医生已经一年了。耶森觉得他能相信哈恩。至于哈恩倒是没有对这种实验性药物有什么想法。他没有想要质疑它,对背后的科学也没什么兴趣。他只知道,他染上了可能会致命的疾病,必须服药。他梦想成为“规则中的例外”,希望这种实验性的疗法能够成功,他能成为第一个被治愈的人。
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布朗第一次见到耶森时,他体内藏有HIV的时间远比哈恩要久。他一年前就已经被感染了,而且自己不知道。由于早期的症状跟流行性感冒类似,被感染而不自知的情形常常发生。最近有一项研究发现,美国有44%的男同性恋HIV携带者自己不知道已经受到感染。耶森没有想开羟基脲给布朗。毕竟,当病毒已经在体内站稳,能将之清除掉的概率又有多少?布朗拿了另一套非常不一样的抗病毒药物,就离开了。他对于药物没什么意见,但是他不喜欢耶森温暖、和善的个性。
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耶森的羟基脲试验相当极端,而且与通常由医院进行的、有规范的临床试验也大为不同。在HIV不再被视为死刑后,HIV的临床试验就改变了。这有点像是如果你快要渴死,你什么都会喝,就连自己的尿也一样,同理,早期的HIV试验是非常绝望的孤注一掷。如今美国和西欧的HIV感染者已经不再因口渴而濒死了,他们能够挑选治疗方式,以及要参与哪些临床试验。如今HIV的临床试验通常会有忙碌的感染性疾病专家参与其中,他们必须让所有参与治疗的人都接受架构一模一样的疗程,以便将临床试验的统计数据力量最大化。耶森追求一种完全不同的医疗方式,他将重点放在患者而不是药物上。
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哈恩服用羟基脲的时候,想到了20世纪70年代他还小的时候,在电视上看过的一个马桶广告。广告中,前景放了一大碗蓝色的水。一粒像大型药丸一样的马桶清洁剂放进蓝色的碗里,蓝色的水有如魔术一般变得透明清澈。
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