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在这一切疯狂之中,许特尔投出了他的论文。这是一段激动人心的时刻,因为这是他第一次写研究论文。这不仅是他深感骄傲的作品,而且还投稿到了该领域的顶尖期刊。当他收到评审的评论时,他更兴奋了。学术文章一定是通过了第一阶段的核准,才会进入同行评议。文章会交给该领域的其他专家,他们会匿名指出论文的优点和缺点,然后推荐或拒绝期刊刊登这篇文章。虽然评审团展现出明显的兴趣,但最终还是要由期刊的编辑来决定。
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许特尔不知道的是,他进入整个审核程序时,其实是缺手缺脚的。耶森那篇关于第一位柏林病人的论文可以这么快被审核通过,其中一个原因是他的合著者。评审团喜欢看见他们认得的名字,这让他们信任正在审定的数据。许特尔在HIV领域没有任何成果,也没有该领域的合著者,他只是个外来者。而且,他的数据很具煽动性,因为之前从没有过像这样的案例。谈到数据的说服力,评审的评论很正面,但没给编辑留下深刻印象。许特尔没有HIV研究领域的背景,编辑认为他不能发表一篇无名小卒写的文章,对期刊来说太冒险了。
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许特尔决定以短篇论文的形式重新投稿。这样的方式能降低期刊的信誉风险。因为短篇论文的责任完全在发表人身上,而不是出版者。对科学期刊来说,短篇论文不是草草记下的通联记录,它们本身就是经过高度琢磨、同行评议后的文章。它们有很高的威望。让许特尔很沮丧的是,编辑也拒绝了他的短篇论文。
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就在许特尔被拒绝之际,逆转录病毒和机会性感染大会的主办人告诉他,他没机会发表演讲。取而代之的是他可以用海报的形式呈现他的数据。这又是一次打击,因为虽然研讨会的海报发表场次有其价值,但不像发表演讲那样具有影响力。这显现了HIV研究领域多么不重视布朗的案例。许特尔感到难以理解。他已经证明,通过移植抗HIV捐赠者的干细胞,能让布朗体内的细胞变成精实出色的CCR5阴性机器,足以拒HIV于门外。他将布朗这么一个服药10年的HIV感染者变成已经一年多不用服抗病毒药物的人。为什么HIV研究领域对此不感到兴奋呢?
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许特尔在2008年带着那张标题为《借由同种异体CCR5-△32/△32干细胞移植治疗HIV-1感染:一种希望疗法》的海报,前往波士顿参加研讨会。他用词很小心,完全没提到“治愈”。他只是暗示这样的试验结果可能是HIV阳性患者另一种治疗疾病的选择。在波士顿那个飘着雪的午后,许特尔在偌大的会议厅里,独自站在他的海报旁边。在他的海报正旁边的,就是来自纽约的沃克和他的合著者的海报。这张讲述如何转换突击T细胞使其具有HIV特异性的海报,得到了首奖。观众围着海报,一直提出热切、兴奋的问题。而一旁,许特尔的海报则乏人问津,看起来没人对他的病人感兴趣。
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正当他在研讨会的经历不能更糟的时候,许特尔参加了一场演讲,对他的研究产生了令人感到忧心的影响。演讲中,一种新药的试验结果发表了,这种药物叫作马拉维若。马拉维若的设计原理在于模仿Delta32突变,它会落在T细胞的顶端,保护性地阻绝HIV利用CCR5进入细胞。虽然这种疗法和许特尔的干细胞移植是不同的方法,但它们利用的是同样的原理。因为该研究只针对特定病人群体,它的结果有些令人失望。许特尔惊讶地发现,服用马拉维若的HIV患者里,64%的人的HIV从利用CCR5的一般病毒转变成利用CXCR4、且更加凶狠的病毒。这个情况很危险,利用CXCR4的病毒只会让病人加速发展成AIDS。许特尔对该研究的言外之意牵涉布朗的案例而感到忧心。即使他成功地让布朗对他体内的HIV具有抵抗力,但病毒看似会另找出路。
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许特尔带着一颗沉重的心回到德国。布朗可能会死在柏林,HIV研究领域也不把他的研究当一回事。他不能发表研究结果。他又要回到糟糕的医院。他握在手中的,是证明他有效治愈一位感染HIV的人的数据,但他当时并不知道。他只觉得未来毫无希望。
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柏林病人:艾滋病医疗史的转折 PART Ⅳ 治愈
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越是独创的发现,事后看起来就越是平淡无奇。
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——阿瑟·库斯勒《创造的行为》
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柏林病人:艾滋病医疗史的转折 21 临床试验
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看到头条,耶森震惊了。《艾滋病治愈首例?》的标题张扬地横越在柏林小报B.Z. 的页面上。内页的图片更是夸张:一个男人假扮成柏林病人,脸被医用口罩遮住,手术帽压得很低。耶森治疗某位患者的照片,以及他诊所的外貌,都被大肆刊登出来。报道描写哈恩的案例,称他为柏林病人,并指出他被治愈是多么不同凡响的一件事情。耶森并不高兴,他一直小心地避开使用“治愈”一词,小报描述哈恩的故事实在太过耸动。过去一年,这位年轻的家庭医生经历了一场成名风暴。他早已被无数的新闻媒体访问过,包括《纽约时报》和《新闻周刊》。而正是这最后一篇访谈,让他和他在《新英格兰医学期刊》所发表的那篇论文的其他共同作者之间的关系变得更为紧张。
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那篇刊载于《新闻周刊》上的访谈原本应该占整个版面,有足够的空间提及参与此计划的所有合著者。尤其更该提到利西耶维兹和洛里(洛里为该篇论文的资深作者)几年前成立的新机构。新研究机构的资金紧张,大部分机构严重依赖私人企业的捐款,比例超过政府基金。借由这位柏林病人,利西耶维兹和洛里能趁此大好机会,提升他们那个草创机构的形象和资本。他们对耶森施压,要耶森在《新闻周刊》的访谈中提到该机构。耶森确实乐意配合,且在访谈中提及了项目的所有参与者。他尤其强调了洛里和利西耶维兹的机构在此项目中的重要角色。
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不幸的是,有则更重大的新闻在访谈文章付梓之前发生了。当时科索沃战争激化,使得先前专门报道耶森和柏林病人的版面被迫重新安排。原本的全页文章变成了单一段落,字里行间完全没提及任何一位合著者。原本密切的合作关系受到冲击,对话演变成愤怒叫嚣。耶森和利西耶维兹之间通过柏林病人牵线的友谊永远地破灭了!
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此一关系的破裂,对于进一步推动羟基脲疗法而言,将产生重要影响。整个团队正如履薄冰地准备进行临床试验。继论文发表于《新英格兰医学期刊》之后,每位科学家对于如何将治疗柏林病人的成功经验转换成可行的疗法,似乎各有各的见解。
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一方,沃克相信疗法本身并不重要,重要的是治疗的时间点。假使他们能够在患者刚感染HIV后不久,尚未出现病征前就能辨识出感染者,然后使用强剂量的抗病毒药物打击病毒,于是他们便极有可能打倒病毒。接着,停药之后,即使病毒重新发威,免疫系统仍能在病毒站稳脚跟前随时准备抗战。沃克的想法源自他的一小群急性染病患者,他与他的同事埃里克·罗森保曾在麻省总医院为他们进行过治疗。当时这两位医生诊断出三位刚感染HIV但还没出现症状的患者,并积极施予抗病毒药物治疗。在治疗前后,他们抽取患者的血液,将白细胞从血液中分离出来,用纯化的HIV予以刺激。他们接着测试专门针对HIV的T细胞反应,尤其是指挥T细胞。当将这群患者的细胞反应数据与非凡控制者和感染HIV数十年的患者(慢性HIV)的数据进行比较时,他们发现这群急性患者体内的指挥T细胞抵抗HIV的能力与非凡控制者的指挥T细胞的能力不相上下,而两者皆远高于慢性患者。
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当他们绘制数据,并且将此数据对应到每位患者血液中的病毒量时,数据呈现一个完美的曲线。指挥T细胞的反应程度与病毒量正好吻合。专门针对HIV的T细胞的反应越大,病毒量就越少。他们凭直觉判断,及早治疗法在某种角度上,捍卫了这些免疫系统发挥作用时不可或缺的关键细胞。不过,这些数据仍然有些问题。沃克欠缺一个真正的控制组。他找不到拒绝治疗的新确诊患者,因此,无法比较接受治疗的急性患者与拒绝治疗的急性患者之间的差异。虽然如此,他的数据仍然强而有力。1997年,他将自己的发现发表在了《科学》杂志上面。故而,他几乎没有将此发现归功于任何一种施予患者的药物,他在论文中连提都没提。治疗的时间点才是重点。
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下一步很明确。他们必须停止治疗这些接受及早、积极治疗的患者。但问题是,道德上这是行不通的。沃克知道,HIV患者若失去治疗的话可能会死。研究人员无从得知他们测量到的强T细胞反应,是否足以保住患者性命。然后柏林病人出现了,他就是他们祷告所得的回音。在先前的记录里,没有一位HIV患者的病情能够好转,但现在他们有直接的证据证明,有一位及早确诊的患者通过积极治疗之后停药,仍可以控制病毒。更好的是,柏林病人的T细胞反应出乎意料的强,这些T细胞很明显地保护了他免受体内潜伏病毒的威胁。沃克能够将研究带入下个阶段了,他们可以终止急性患者的治疗。当然,他们会小心观察患者,确保病毒不会反攻。他主张这一切可以安全地完成,只要患者每周进行HIV检测,一旦病毒再现,可以立刻重启治疗。沃克不是唯一一个这样做的人,其他HIV研究人员也在追求相似的路径,而这一切都可以上溯至何大一于1995年提倡的及早治疗法。沃克的不同之处在于,他能检测免疫系统专门针对HIV的反应,并且将这些反应与那些无须接受治疗、身体就能控制病毒的特殊患者的反应交相比对,而且这能力无人能及。如今,借着柏林病人,证明了此一方法非常合理,且万无一失。
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另一方,利西耶维兹、洛里以及耶森相信柏林病人服用的羟基脲才是他身体能够控制病毒的主因。羟基脲是种特殊的药物,它作用的方式并非抑制HIV的酶,而是瞄准细胞工作的能力。羟基脲如同在DNA建构机制中放了一个阻碍物,为假的DNA碱基创造了完美空间,让这些假的碱基(如地达诺新等药物)渗入病毒的遗传密码里。它还可以冻结分裂中的细胞,使病毒无法站住脚。羟基脲唯一的缺点就是毒性。耶森深感安全性总则的重要,在诊所的临床试验中,他只用癌症患者建议用量的一半。对于羟基脲试验该如何设计,好将药物毒性降至最低,耶森自有看法。
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遗憾的是,当试验有了成果,耶森关于药物安全性的顾虑显然没有被考虑进去。几次小试验的结果都模仿了耶森的安全性总则,并且都有有利的结果,但没有一个试验包括了疗程中断的患者,根本无从得知这些结果是否与柏林病人的治疗结果相似。
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若要知道柏林病人的经验可否复制到其他HIV患者身上,研究人员必须对药物进行大规模临床试验,套用与及早治疗相似的时间表。紧接着是疗程中断,也就是患者停止接受治疗的专业说法。这样的中断方式,日后会被俗称为“用药假期”。
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