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进行大规模的临床试验所费不赀。利西耶维兹和洛里与羟基脲制造商百时美施贵宝合作，取得必需的资金和器材。正如想象的一般，百时美施贵宝对于柏林病人一举将羟基脲变成镁光灯焦点一事感到异常兴奋。他们迅速通过急性HIV临床试验组（ACTG），代号为ACTG 5025，来展开试验。此一试验检测了柏林病人服用的三种药物：羟基脲、地达诺新，以及茚地那韦。使用的剂量虽然比照柏林病人，但给药的日程表却不同。耶森当初让哈恩一日服用3次羟基脲，每次400毫克，以设计严谨的日程表来促进药物吸收和限制毒性，小心翼翼地平衡剂量。百时美施贵宝的试验则不然，它完全忽略这些安全考虑，直接给予患者单日1200毫克的剂量。理由很简单，哈恩那样严谨的日程表很难让人坚持下去，要找到大量能够严格遵守这种日程表的患者更是一大难题。无须再添一种需要按时服用的药物，仅此一种抗病毒药物治疗就已经充满挑战。如果他们将无法遵守严谨疗法的患者纳入试验中，冒的险可能是无法从试验中取得任何数据。事实上，试验结果比欠缺数据还糟，两人因此死亡。
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试验找来了202名患者，目标则是399名。自愿受试者并不是HIV的新感染者。要找到这些人并且进行测试真的太难了，这需要一个诊所网络，像耶森那样的诊所网络。反之，ACTG 5025找来的是已经加入抗病毒药物临床试验的慢性感染患者。两名隶属于羟基脲测试部门的患者死于胰腺炎。回报的结果中含有大量的药物毒性报告，包括对胰腺、肝脏和神经系统的破坏。试验被终止，在HIV治疗中，毒性和羟基脲的联结已难磨灭。
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然而，百时美施贵宝并没有慢下来。1999年9月，在旧金山举办的第39届抗微生物制剂与化疗跨学科国际会议上，百时美施贵宝利用特别会议的场合，来推广使用两种已有注册商标的羟基脲药物以治疗HIV。美国食品药品管理局规定，药厂不得推广非药物标签上指示的用途，但此举公然无视这项规定。该公司生产的两种羟基脲药物，标签上只明确指出药物能有效治疗几种癌症，而没有HIV。会议期间，他们除了其他患者之外，特别亮出了柏林病人的数据，声明羟基脲已被证实为针对HIV的第一线药物。此举无疑胆大包天，甚至可说是无法无天，特别是因为他们4天前已经得知ACTG 5025被终止了。该公司更罗列了建议的剂量，包含每日给予1200毫克。对于试验过程中导致两人死亡一事，他们只字未提。美国食品药品管理局发出警告信作为响应，要求百时美施贵宝在他们的推广活动中停止使用这样的语言，主动寄送通知给医生警告羟基脲药物可能会造成胰腺炎，以及加强安插于地达诺新包装内的警示。
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即使羟基脲的安全性问题越来越多，利西耶维兹、洛里和耶森仍迫不及待地将他们从柏林病人身上所习得的一切转变成新的临床试验。为了取得足够的资金，他们再度转向百时美施贵宝。他们尤其需要这家公司捐献药物，供他们研究使用。由于洛里、利西耶维兹和耶森身为将羟基脲使用于HIV感染中的先驱，所以获得支持并不困难，不过这回附带了补充协议。试验需要两种百时美施贵宝生产的药物来复制哈恩的经验：羟基脲和地达诺新。百时美施贵宝还想要在提出的临床试验中再加上第三种药物。这种药物不似羟基脲，而是市场上的新药。耶森相信这种事会发生，是因为羟基脲已上市30年之久，从中能获取的利润有限。相较于专利权已失效的羟基脲，新获得专利的药物能够创造更多利润。确实如此，百时美施贵宝制造的这种新药，注册商标为泽瑞特，仅1999年就创造了6.05亿美元的销售额。
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不过，泽端特虽然有着闪闪发光的新专利，实际上却不是新药。1966年，也就是霍维茨发表他那失败化合物AZT的数据两年后，他又发表了如何制造相似化合物（他称之为d4T，效用如同AZT）的方法。这种化合物模仿了胸腺嘧啶这种DNA碱基。这种药物的作用方式就像缺了一阶的梯子，会暗中将自身融入逐渐壮大的病毒DNA链中，但它有变异，因此下一个DNA碱基就无法将自己附着在DNA链上。它阻断了病毒的自我复制，借此保护更多细胞免受感染。当然，当时没有人知道d4T会成为一种强而有力的抗病毒药物，直到20世纪90年代初，威廉·普鲁索夫和林泰顺（音译）两位耶鲁大学的药理学教授重拾这种老旧的化合物，将之用于抗病毒测试中。耶鲁大学将d4T用于治疗HIV的作用申请专利，而后授权给百时美施贵宝公司。百时美施贵宝进行了几次d4T的临床试验，并于1994年获美国食品药品管理局核准为新药。此一核准引发了争议，因为这是通过特殊程序完成的，专为危及性命之疾病所制定，让药物在还没被证实有效前就能核准。当时，协助核准此药的哈佛大学教授黛博拉·科顿曾说：“我不确定今天提出的建议有多好。”她指的不只是药的效果，还有药的安全性。在10000名服用d4T的患者之中，有21%的人发生了神经性病变，这是一种导致疼痛和麻痹的状态，通常出现在手部和足部。和AZT一样，d4T是有毒的，必须降低剂量，才能让HIV患者安全使用。
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这也就是为什么当耶森得知d4T（百时美施贵宝此时已将其注册为泽瑞特）被加入临床试验时，并不开心。他回忆道：“这是个灾难处方。”羟基脲已经是种高毒性的药物，加入d4T只会更添风险。耶森环顾四周，他意识到根本没几位临床医生设计过这个试验，谁会关心病人的利益？他无法同意这个试验。他带着沉重的心情，离开了团队，并对这分崩离析的一切感到失望。对他来说，他曾经尊崇的合作对象，看起来已经沦为金钱的奴隶。
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令人惊讶的是，在第一位柏林病人的病情获得缓解之后，竟然没有一位研究人员尝试在临床试验中复制他的特殊疗法，哈恩接受的治疗反而分裂成两组不同的临床试验。沃克和他的合作者，测试了哈恩所受治疗中的一个特殊环节：在HIV急性感染期积极给予抗病毒药物。洛里和他的伙伴则测试了另一个特殊环节：给予HIV慢性感染者羟基脲、d4T和地达诺新。这完全是用药时机对阵多药合攻。在研究HIV的世界里，没有人将两个特殊环节结合在一起，期待复制柏林病人被治愈的案例。
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不幸的是，这两组以柏林病人接受的疗法为根基的早期试验都不顺利。起初，沃克的数据看起来相当亮眼。在2000年刊登于《自然》的论文中，沃克和他的同事确诊了16名HIV新感染患者，每名患者都立即开始接受抗病毒药物治疗，大多数更是在确诊后72小时内就开始服药。抗病毒药物中不包含羟基脲。哈恩有两次因为住院之故被迫停药。虽然两次停药都没有事先计划，但这两次的用药假期（或说疗程中断），相当引人注意。沃克假设这种中断能够训练免疫系统，使其辨识病毒。也就是说，中断让指挥T细胞和突击T细胞事先窥探敌人一面。由于见了这一面，它们可以量身定制对病毒的攻击。一旦疗程重新开始，细胞便会受到保护，随时准备下一次作战。如果有足够的专门针对HIV的T细胞在几次疗程中断中保留下来，它们就可以提供高强度的抗病毒能力。这些接受疗程中断的患者于是将能够变得像非凡控制者般，虽然感染HIV，但仍旧能够控制病毒。此一策略以功能性治愈为导向，即使无法消灭这些患者体内的病毒，但患者仍能够像哈恩一样，无须再服用任何抗病毒药物或担忧病毒。
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如同柏林病人经历两次疗程中断一般，沃克的8名受试者进行了一到两次计划好的停药。试验这样安排疗程中断，采取的策略几乎与几年前还很流行的何大一的“早而狠”完全相反。8名接受疗程中断的患者中，有5名维持平均2.7年免于治疗，而且他们的血液中也检测不到病毒，至少每毫升的血液中，病毒数少于500。除此之外，专门针对HIV的T细胞反应明显增强。这样的结果相当惊人，病毒没有再回来。在他的论文里，沃克将这些案例与一组没有接受抗病毒治疗的HIV急性患者进行比较。在这个跟对照组相似的群组里，109人里面仅有4人，在2.5年后验出每毫升血液里的病毒数少于500。此结果与沃克的假设完全吻合：专门针对HIV的T细胞有很强的反应，而病毒数量也在减少。
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该研究马上获得了媒体关注。就这样，HIV的解药似乎已经找到，而且如此简单：只要中断疗程几次就可以了。简单到每个人都做得到，而且大家也这么做了。用药假期大受欢迎，这是一次当之无愧的休息，使患者逃离严格的日程表和一把把的药片。急性、慢性、老老少少的患者都试了用药假期，有时候甚至没有告知医生。2001年，当时在柏林担任翻译的布朗，也进行了用药假期。他不知道该假期疗法的灵感正源自柏林病人，一个他后来共享的头衔。
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问题是，用药假期其实并没有效果。事实上，它会造成伤害。伴随着用药假期而来的，是布朗血液里的指挥T细胞数量降至每微升250个，恰好在AIDS确诊标准的边缘。病毒的进程因人而异，在某些人体内只潜伏数天，而在其他人体内则会潜伏数周、数月，甚至数年。但病毒总是会回来。事实证明，即使病毒潜伏于体内，它也会静静地伤害身体。进行用药假期的患者经历高度的免疫活化作用，这时T细胞以及一些其他生不逢时、刚好遇到的细胞，被过度刺激，从而可能导致患者死亡。更糟的是，在某些患者体内，HIV病毒株对抗病毒药物产生了抗药性。这就如同你被细菌感染，却没有吃完抗生素，而你的体内将演化出对抗生素具有抗药性的细菌。进行用药假期的HIV患者体内，当病毒再度面临它先前遇到的抗病毒药物时，便占据优势。
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在HIV研究领域，疗程中断是个具有高度分歧的议题。1999年的一次访谈中，国家过敏与感染疾病研究所所长福奇毫不犹豫地对中断的安全性提出了质疑：“该策略仍需要测试，停停走走的游戏可能导致产生抗药性，即使目前看起来野生毒株好像还在。”事实上，直到2000年年中，研究学者仍然在为疗程中断的优点和风险吵得沸沸扬扬。然后，一项研究改变了状况：2002年开展的SMART项目，征召了来自世界33个国家的患者。这是这类研究中规模最大的一次，在基于安全考虑而在2006年突然终止之前，此研究征召了5472名患者，当初的目标是招收6000名。SMART（“逆转录病毒疗法的策略性管理”的缩写）项目发现，接受疗程中断的HIV患者发展为AIDS患者的概率，比没有接受疗程中断的患者高出一倍。这种曾经被吹捧为能治愈HIV的新疗法，现在遇到了压垮它的最后一根稻草。
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当沃克的新感染患者的疗程中断试验经历大起大落时，利西耶维兹和洛里正在进行一项基于让柏林病人好起来的另一个组成部分——羟基脲——的大规模临床试验。耶森当时已经离开了该团队，因为他反对加入d4T，一种他认为毒性过高，不能安全用在试验里的药物。
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与沃克不同，利西耶维兹和洛里相信羟基脲在柏林病人的好转中扮演了关键角色。他们将成功押注在这种药物上，深信羟基脲能够瞄准HIV的病毒窝。因此，他们的临床试验忽略了哈恩经验里的其他面向，像是急性感染治疗以及疗程中断，而只着重在分析羟基脲的效力上。问题是，羟基脲在研究人员和患者间早已有污名。
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百时美施贵宝赞助的另一项研究，并未解答这些怀疑的声音，虽然该研究出乎意料地使用与失败的ACTG 5025一样的剂量。等到洛里和利西耶维兹的研究结果在2005年发表时，羟基脲已成为禁忌字眼。这在当时尤其不幸，因为洛里和利西耶维兹的研究在制定羟基脲的安全用量方面，迈出了重要的一步。他们发现将剂量减半，从每日1200毫克减至每日600毫克，在降低毒性的同时，病毒削减和T细胞增加仍能维持相近的程度。可惜的是，他们的研究仍然疑难重重。服用了较高剂量羟基脲的受试者（与失败的ACTG 5025的状况完全相同）遭逢惨剧，其中有一名死于胰腺炎，与先前羟基脲研究中造成两人死亡的原因如出一辙。对许多阅读这篇论文的人而言，只有一行字最显眼：“本文描述的RIGHT 702研究结果证实，使用高剂量羟基脲（每日1200毫克）可能与致命性胰腺炎有关。”尽管其他一些小规模的临床试验仍然继续探究羟基脲对HIV的疗效，但没有一个试验能够改变羟基脲不安全的坏名声。在一个不愿发表负面结果的领域里，我们着实很难直捣羟基脲的问题核心。
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利西耶维兹相信，这个问题比那些埋藏在早期临床试验中的安全议题更为严重。对于让新药上市的经济考虑，她依然感到沮丧。她认为，想提高像羟基脲这种药物的利润太困难了，因为这种老掉牙的旧药没有广告效益，因此也没有利润。利西耶维兹下了结论：“若没人能赚得到钱，即使是全世界最好的药也会失败。”虽然二人不再是朋友，但耶森同意她对于这种时机未到的药物的说法，只希望“这一切不只是为了钱”。
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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 22 原理展示
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对于挣扎着想要在HIV研究领域里树立名声的许特尔来说，参加逆转录病毒和机会性感染大会真是个艰难的旅程。虽然他的海报没有受到大量关注，但他建立了一些关键人脉，推着他往发表研究的路走去。他认识了史蒂夫·迪克斯，一位加州大学旧金山分校的内科医生和HIV研究人员，还有杰弗里·劳伦斯，他是威尔·康奈尔医学院艾滋病病毒研究实验室主任。劳伦斯谈论许特尔在会议上的海报时说道：“我认为这是自从发现病毒以来我听过的最令人振奋的事情。我不相信大家竟然没注意到这件事。”许特尔的研究深深吸引了迪克斯和劳伦斯，两人在该年下半年邀请他加入艾滋病研究基金会（amFAR）所资助的智库。
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9月回到波士顿时，许特尔有了非常不同的经验。他不再站在拥挤会议厅的海报旁，默默被众人忽视。如今，他能够将自己的数据，呈现给领域内真正看得懂的HIV研究人员。智库讨论了CCR5、病毒窝、消灭策略，还有病毒潜伏。这在2008年还是一个新兴领域，此时新的数据从世界各地的实验室蜂拥而来。
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智库里，在加州杜瓦特的希望之城国家医疗中心担任研究员的约翰·扎亚提供了数据。扎亚针对少数和布朗一样患有同种癌症（也就是急性骨髓性白血病，又称AML）的患者，制定了一项高风险策略。扎亚想要用一种基因疗法对抗HIV，并且正在尝试至少三种打倒CCR5基因（HIV进入人类T细胞所依靠的基因）的方法。第一种方法建立于将近20年前，利西耶维兹在加洛实验室时所做的研究。扎亚运用HIV的RNA片段（称为短发夹RNA），它能在病毒于细胞内自我复制时捆住病毒，使病毒无法自我复制。他的基因疗法还包含了一种称为TAR诱饵的诱饵分子，它会在HIV试图将自己安插进人类DNA时，让病毒误将自己与诱饵结合。扎亚这项野心勃勃计划的最后一种方法是利用一种核酶，核酶是一种具有特殊构造的RNA分子，作用与酶相似。这种核酶能将CCR5与细胞结合，重新排列基因的原子，使它们躲过HIV的魔掌。
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他施加这三种极不相同的基因疗法的方式，是直接利用HIV本身，或说是将HIV精心设计成无害的病毒变体。大部分基因疗法的运作方式，是病毒将遗传物质带入人体内并使其循环。这听起来可能挺吓人，但我们有办法制造本身无害的病毒，而且如果病毒携带正确的基因，有可能大有助益。
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扎亚在一群与布朗一样，同时患有AML和HIV的病人身上，进行这项高度实验性的基因疗法。这些患者是他研究的理想对象，因为他们必须经历危险的预处理方案，好让他们能够接受造血干细胞移植。跟这个比较起来，加入基因疗法不算什么。这群患者非常适合用来检验基因疗法的另外一个原因是，这是一群高死亡率患者，因此他们极可能愿意冒较大的风险。就如20世纪80年代末HIV患者极度渴望任何临床试验一般，如今，携带HIV的AML患者死亡率很高，因此迫切地需要新疗法介入。同样的，医生和研究人员也在保护患者安全与给他们生存机会之间拉扯。
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当扎亚听闻许特尔患者的状况，大吃一惊。这证明了他的疗法可能确实有效。虽然他们的方法天差地别，瞄准的目标却是一样的：拿下CCR5，再击败HIV。扎亚知道，像许特尔所描述的这种病人的存在正是一种“原理展示”，表示HIV基因疗法领域必须认真地看待他的研究。
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