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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 21 临床试验
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看到头条，耶森震惊了。《艾滋病治愈首例？》的标题张扬地横越在柏林小报B.Z. 的页面上。内页的图片更是夸张：一个男人假扮成柏林病人，脸被医用口罩遮住，手术帽压得很低。耶森治疗某位患者的照片，以及他诊所的外貌，都被大肆刊登出来。报道描写哈恩的案例，称他为柏林病人，并指出他被治愈是多么不同凡响的一件事情。耶森并不高兴，他一直小心地避开使用“治愈”一词，小报描述哈恩的故事实在太过耸动。过去一年，这位年轻的家庭医生经历了一场成名风暴。他早已被无数的新闻媒体访问过，包括《纽约时报》和《新闻周刊》。而正是这最后一篇访谈，让他和他在《新英格兰医学期刊》所发表的那篇论文的其他共同作者之间的关系变得更为紧张。
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那篇刊载于《新闻周刊》上的访谈原本应该占整个版面，有足够的空间提及参与此计划的所有合著者。尤其更该提到利西耶维兹和洛里（洛里为该篇论文的资深作者）几年前成立的新机构。新研究机构的资金紧张，大部分机构严重依赖私人企业的捐款，比例超过政府基金。借由这位柏林病人，利西耶维兹和洛里能趁此大好机会，提升他们那个草创机构的形象和资本。他们对耶森施压，要耶森在《新闻周刊》的访谈中提到该机构。耶森确实乐意配合，且在访谈中提及了项目的所有参与者。他尤其强调了洛里和利西耶维兹的机构在此项目中的重要角色。
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不幸的是，有则更重大的新闻在访谈文章付梓之前发生了。当时科索沃战争激化，使得先前专门报道耶森和柏林病人的版面被迫重新安排。原本的全页文章变成了单一段落，字里行间完全没提及任何一位合著者。原本密切的合作关系受到冲击，对话演变成愤怒叫嚣。耶森和利西耶维兹之间通过柏林病人牵线的友谊永远地破灭了！
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此一关系的破裂，对于进一步推动羟基脲疗法而言，将产生重要影响。整个团队正如履薄冰地准备进行临床试验。继论文发表于《新英格兰医学期刊》之后，每位科学家对于如何将治疗柏林病人的成功经验转换成可行的疗法，似乎各有各的见解。
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一方，沃克相信疗法本身并不重要，重要的是治疗的时间点。假使他们能够在患者刚感染HIV后不久，尚未出现病征前就能辨识出感染者，然后使用强剂量的抗病毒药物打击病毒，于是他们便极有可能打倒病毒。接着，停药之后，即使病毒重新发威，免疫系统仍能在病毒站稳脚跟前随时准备抗战。沃克的想法源自他的一小群急性染病患者，他与他的同事埃里克·罗森保曾在麻省总医院为他们进行过治疗。当时这两位医生诊断出三位刚感染HIV但还没出现症状的患者，并积极施予抗病毒药物治疗。在治疗前后，他们抽取患者的血液，将白细胞从血液中分离出来，用纯化的HIV予以刺激。他们接着测试专门针对HIV的T细胞反应，尤其是指挥T细胞。当将这群患者的细胞反应数据与非凡控制者和感染HIV数十年的患者（慢性HIV）的数据进行比较时，他们发现这群急性患者体内的指挥T细胞抵抗HIV的能力与非凡控制者的指挥T细胞的能力不相上下，而两者皆远高于慢性患者。
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当他们绘制数据，并且将此数据对应到每位患者血液中的病毒量时，数据呈现一个完美的曲线。指挥T细胞的反应程度与病毒量正好吻合。专门针对HIV的T细胞的反应越大，病毒量就越少。他们凭直觉判断，及早治疗法在某种角度上，捍卫了这些免疫系统发挥作用时不可或缺的关键细胞。不过，这些数据仍然有些问题。沃克欠缺一个真正的控制组。他找不到拒绝治疗的新确诊患者，因此，无法比较接受治疗的急性患者与拒绝治疗的急性患者之间的差异。虽然如此，他的数据仍然强而有力。1997年，他将自己的发现发表在了《科学》杂志上面。故而，他几乎没有将此发现归功于任何一种施予患者的药物，他在论文中连提都没提。治疗的时间点才是重点。
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下一步很明确。他们必须停止治疗这些接受及早、积极治疗的患者。但问题是，道德上这是行不通的。沃克知道，HIV患者若失去治疗的话可能会死。研究人员无从得知他们测量到的强T细胞反应，是否足以保住患者性命。然后柏林病人出现了，他就是他们祷告所得的回音。在先前的记录里，没有一位HIV患者的病情能够好转，但现在他们有直接的证据证明，有一位及早确诊的患者通过积极治疗之后停药，仍可以控制病毒。更好的是，柏林病人的T细胞反应出乎意料的强，这些T细胞很明显地保护了他免受体内潜伏病毒的威胁。沃克能够将研究带入下个阶段了，他们可以终止急性患者的治疗。当然，他们会小心观察患者，确保病毒不会反攻。他主张这一切可以安全地完成，只要患者每周进行HIV检测，一旦病毒再现，可以立刻重启治疗。沃克不是唯一一个这样做的人，其他HIV研究人员也在追求相似的路径，而这一切都可以上溯至何大一于1995年提倡的及早治疗法。沃克的不同之处在于，他能检测免疫系统专门针对HIV的反应，并且将这些反应与那些无须接受治疗、身体就能控制病毒的特殊患者的反应交相比对，而且这能力无人能及。如今，借着柏林病人，证明了此一方法非常合理，且万无一失。
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另一方，利西耶维兹、洛里以及耶森相信柏林病人服用的羟基脲才是他身体能够控制病毒的主因。羟基脲是种特殊的药物，它作用的方式并非抑制HIV的酶，而是瞄准细胞工作的能力。羟基脲如同在DNA建构机制中放了一个阻碍物，为假的DNA碱基创造了完美空间，让这些假的碱基（如地达诺新等药物）渗入病毒的遗传密码里。它还可以冻结分裂中的细胞，使病毒无法站住脚。羟基脲唯一的缺点就是毒性。耶森深感安全性总则的重要，在诊所的临床试验中，他只用癌症患者建议用量的一半。对于羟基脲试验该如何设计，好将药物毒性降至最低，耶森自有看法。
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遗憾的是，当试验有了成果，耶森关于药物安全性的顾虑显然没有被考虑进去。几次小试验的结果都模仿了耶森的安全性总则，并且都有有利的结果，但没有一个试验包括了疗程中断的患者，根本无从得知这些结果是否与柏林病人的治疗结果相似。
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若要知道柏林病人的经验可否复制到其他HIV患者身上，研究人员必须对药物进行大规模临床试验，套用与及早治疗相似的时间表。紧接着是疗程中断，也就是患者停止接受治疗的专业说法。这样的中断方式，日后会被俗称为“用药假期”。
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进行大规模的临床试验所费不赀。利西耶维兹和洛里与羟基脲制造商百时美施贵宝合作，取得必需的资金和器材。正如想象的一般，百时美施贵宝对于柏林病人一举将羟基脲变成镁光灯焦点一事感到异常兴奋。他们迅速通过急性HIV临床试验组（ACTG），代号为ACTG 5025，来展开试验。此一试验检测了柏林病人服用的三种药物：羟基脲、地达诺新，以及茚地那韦。使用的剂量虽然比照柏林病人，但给药的日程表却不同。耶森当初让哈恩一日服用3次羟基脲，每次400毫克，以设计严谨的日程表来促进药物吸收和限制毒性，小心翼翼地平衡剂量。百时美施贵宝的试验则不然，它完全忽略这些安全考虑，直接给予患者单日1200毫克的剂量。理由很简单，哈恩那样严谨的日程表很难让人坚持下去，要找到大量能够严格遵守这种日程表的患者更是一大难题。无须再添一种需要按时服用的药物，仅此一种抗病毒药物治疗就已经充满挑战。如果他们将无法遵守严谨疗法的患者纳入试验中，冒的险可能是无法从试验中取得任何数据。事实上，试验结果比欠缺数据还糟，两人因此死亡。
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试验找来了202名患者，目标则是399名。自愿受试者并不是HIV的新感染者。要找到这些人并且进行测试真的太难了，这需要一个诊所网络，像耶森那样的诊所网络。反之，ACTG 5025找来的是已经加入抗病毒药物临床试验的慢性感染患者。两名隶属于羟基脲测试部门的患者死于胰腺炎。回报的结果中含有大量的药物毒性报告，包括对胰腺、肝脏和神经系统的破坏。试验被终止，在HIV治疗中，毒性和羟基脲的联结已难磨灭。
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然而，百时美施贵宝并没有慢下来。1999年9月，在旧金山举办的第39届抗微生物制剂与化疗跨学科国际会议上，百时美施贵宝利用特别会议的场合，来推广使用两种已有注册商标的羟基脲药物以治疗HIV。美国食品药品管理局规定，药厂不得推广非药物标签上指示的用途，但此举公然无视这项规定。该公司生产的两种羟基脲药物，标签上只明确指出药物能有效治疗几种癌症，而没有HIV。会议期间，他们除了其他患者之外，特别亮出了柏林病人的数据，声明羟基脲已被证实为针对HIV的第一线药物。此举无疑胆大包天，甚至可说是无法无天，特别是因为他们4天前已经得知ACTG 5025被终止了。该公司更罗列了建议的剂量，包含每日给予1200毫克。对于试验过程中导致两人死亡一事，他们只字未提。美国食品药品管理局发出警告信作为响应，要求百时美施贵宝在他们的推广活动中停止使用这样的语言，主动寄送通知给医生警告羟基脲药物可能会造成胰腺炎，以及加强安插于地达诺新包装内的警示。
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即使羟基脲的安全性问题越来越多，利西耶维兹、洛里和耶森仍迫不及待地将他们从柏林病人身上所习得的一切转变成新的临床试验。为了取得足够的资金，他们再度转向百时美施贵宝。他们尤其需要这家公司捐献药物，供他们研究使用。由于洛里、利西耶维兹和耶森身为将羟基脲使用于HIV感染中的先驱，所以获得支持并不困难，不过这回附带了补充协议。试验需要两种百时美施贵宝生产的药物来复制哈恩的经验：羟基脲和地达诺新。百时美施贵宝还想要在提出的临床试验中再加上第三种药物。这种药物不似羟基脲，而是市场上的新药。耶森相信这种事会发生，是因为羟基脲已上市30年之久，从中能获取的利润有限。相较于专利权已失效的羟基脲，新获得专利的药物能够创造更多利润。确实如此，百时美施贵宝制造的这种新药，注册商标为泽瑞特，仅1999年就创造了6.05亿美元的销售额。
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不过，泽端特虽然有着闪闪发光的新专利，实际上却不是新药。1966年，也就是霍维茨发表他那失败化合物AZT的数据两年后，他又发表了如何制造相似化合物（他称之为d4T，效用如同AZT）的方法。这种化合物模仿了胸腺嘧啶这种DNA碱基。这种药物的作用方式就像缺了一阶的梯子，会暗中将自身融入逐渐壮大的病毒DNA链中，但它有变异，因此下一个DNA碱基就无法将自己附着在DNA链上。它阻断了病毒的自我复制，借此保护更多细胞免受感染。当然，当时没有人知道d4T会成为一种强而有力的抗病毒药物，直到20世纪90年代初，威廉·普鲁索夫和林泰顺（音译）两位耶鲁大学的药理学教授重拾这种老旧的化合物，将之用于抗病毒测试中。耶鲁大学将d4T用于治疗HIV的作用申请专利，而后授权给百时美施贵宝公司。百时美施贵宝进行了几次d4T的临床试验，并于1994年获美国食品药品管理局核准为新药。此一核准引发了争议，因为这是通过特殊程序完成的，专为危及性命之疾病所制定，让药物在还没被证实有效前就能核准。当时，协助核准此药的哈佛大学教授黛博拉·科顿曾说：“我不确定今天提出的建议有多好。”她指的不只是药的效果，还有药的安全性。在10000名服用d4T的患者之中，有21%的人发生了神经性病变，这是一种导致疼痛和麻痹的状态，通常出现在手部和足部。和AZT一样，d4T是有毒的，必须降低剂量，才能让HIV患者安全使用。
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这也就是为什么当耶森得知d4T（百时美施贵宝此时已将其注册为泽瑞特）被加入临床试验时，并不开心。他回忆道：“这是个灾难处方。”羟基脲已经是种高毒性的药物，加入d4T只会更添风险。耶森环顾四周，他意识到根本没几位临床医生设计过这个试验，谁会关心病人的利益？他无法同意这个试验。他带着沉重的心情，离开了团队，并对这分崩离析的一切感到失望。对他来说，他曾经尊崇的合作对象，看起来已经沦为金钱的奴隶。
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令人惊讶的是，在第一位柏林病人的病情获得缓解之后，竟然没有一位研究人员尝试在临床试验中复制他的特殊疗法，哈恩接受的治疗反而分裂成两组不同的临床试验。沃克和他的合作者，测试了哈恩所受治疗中的一个特殊环节：在HIV急性感染期积极给予抗病毒药物。洛里和他的伙伴则测试了另一个特殊环节：给予HIV慢性感染者羟基脲、d4T和地达诺新。这完全是用药时机对阵多药合攻。在研究HIV的世界里，没有人将两个特殊环节结合在一起，期待复制柏林病人被治愈的案例。
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不幸的是，这两组以柏林病人接受的疗法为根基的早期试验都不顺利。起初，沃克的数据看起来相当亮眼。在2000年刊登于《自然》的论文中，沃克和他的同事确诊了16名HIV新感染患者，每名患者都立即开始接受抗病毒药物治疗，大多数更是在确诊后72小时内就开始服药。抗病毒药物中不包含羟基脲。哈恩有两次因为住院之故被迫停药。虽然两次停药都没有事先计划，但这两次的用药假期（或说疗程中断），相当引人注意。沃克假设这种中断能够训练免疫系统，使其辨识病毒。也就是说，中断让指挥T细胞和突击T细胞事先窥探敌人一面。由于见了这一面，它们可以量身定制对病毒的攻击。一旦疗程重新开始，细胞便会受到保护，随时准备下一次作战。如果有足够的专门针对HIV的T细胞在几次疗程中断中保留下来，它们就可以提供高强度的抗病毒能力。这些接受疗程中断的患者于是将能够变得像非凡控制者般，虽然感染HIV，但仍旧能够控制病毒。此一策略以功能性治愈为导向，即使无法消灭这些患者体内的病毒，但患者仍能够像哈恩一样，无须再服用任何抗病毒药物或担忧病毒。
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如同柏林病人经历两次疗程中断一般，沃克的8名受试者进行了一到两次计划好的停药。试验这样安排疗程中断，采取的策略几乎与几年前还很流行的何大一的“早而狠”完全相反。8名接受疗程中断的患者中，有5名维持平均2.7年免于治疗，而且他们的血液中也检测不到病毒，至少每毫升的血液中，病毒数少于500。除此之外，专门针对HIV的T细胞反应明显增强。这样的结果相当惊人，病毒没有再回来。在他的论文里，沃克将这些案例与一组没有接受抗病毒治疗的HIV急性患者进行比较。在这个跟对照组相似的群组里，109人里面仅有4人，在2.5年后验出每毫升血液里的病毒数少于500。此结果与沃克的假设完全吻合：专门针对HIV的T细胞有很强的反应，而病毒数量也在减少。
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该研究马上获得了媒体关注。就这样，HIV的解药似乎已经找到，而且如此简单：只要中断疗程几次就可以了。简单到每个人都做得到，而且大家也这么做了。用药假期大受欢迎，这是一次当之无愧的休息，使患者逃离严格的日程表和一把把的药片。急性、慢性、老老少少的患者都试了用药假期，有时候甚至没有告知医生。2001年，当时在柏林担任翻译的布朗，也进行了用药假期。他不知道该假期疗法的灵感正源自柏林病人，一个他后来共享的头衔。
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问题是，用药假期其实并没有效果。事实上，它会造成伤害。伴随着用药假期而来的，是布朗血液里的指挥T细胞数量降至每微升250个，恰好在AIDS确诊标准的边缘。病毒的进程因人而异，在某些人体内只潜伏数天，而在其他人体内则会潜伏数周、数月，甚至数年。但病毒总是会回来。事实证明，即使病毒潜伏于体内，它也会静静地伤害身体。进行用药假期的患者经历高度的免疫活化作用，这时T细胞以及一些其他生不逢时、刚好遇到的细胞，被过度刺激，从而可能导致患者死亡。更糟的是，在某些患者体内，HIV病毒株对抗病毒药物产生了抗药性。这就如同你被细菌感染，却没有吃完抗生素，而你的体内将演化出对抗生素具有抗药性的细菌。进行用药假期的HIV患者体内，当病毒再度面临它先前遇到的抗病毒药物时，便占据优势。
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在HIV研究领域，疗程中断是个具有高度分歧的议题。1999年的一次访谈中，国家过敏与感染疾病研究所所长福奇毫不犹豫地对中断的安全性提出了质疑：“该策略仍需要测试，停停走走的游戏可能导致产生抗药性，即使目前看起来野生毒株好像还在。”事实上，直到2000年年中，研究学者仍然在为疗程中断的优点和风险吵得沸沸扬扬。然后，一项研究改变了状况：2002年开展的SMART项目，征召了来自世界33个国家的患者。这是这类研究中规模最大的一次，在基于安全考虑而在2006年突然终止之前，此研究征召了5472名患者，当初的目标是招收6000名。SMART（“逆转录病毒疗法的策略性管理”的缩写）项目发现，接受疗程中断的HIV患者发展为AIDS患者的概率，比没有接受疗程中断的患者高出一倍。这种曾经被吹捧为能治愈HIV的新疗法，现在遇到了压垮它的最后一根稻草。
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当沃克的新感染患者的疗程中断试验经历大起大落时，利西耶维兹和洛里正在进行一项基于让柏林病人好起来的另一个组成部分——羟基脲——的大规模临床试验。耶森当时已经离开了该团队，因为他反对加入d4T，一种他认为毒性过高，不能安全用在试验里的药物。
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