1700648611
1700648612
如同柏林病人经历两次疗程中断一般，沃克的8名受试者进行了一到两次计划好的停药。试验这样安排疗程中断，采取的策略几乎与几年前还很流行的何大一的“早而狠”完全相反。8名接受疗程中断的患者中，有5名维持平均2.7年免于治疗，而且他们的血液中也检测不到病毒，至少每毫升的血液中，病毒数少于500。除此之外，专门针对HIV的T细胞反应明显增强。这样的结果相当惊人，病毒没有再回来。在他的论文里，沃克将这些案例与一组没有接受抗病毒治疗的HIV急性患者进行比较。在这个跟对照组相似的群组里，109人里面仅有4人，在2.5年后验出每毫升血液里的病毒数少于500。此结果与沃克的假设完全吻合：专门针对HIV的T细胞有很强的反应，而病毒数量也在减少。
1700648613
1700648614
该研究马上获得了媒体关注。就这样，HIV的解药似乎已经找到，而且如此简单：只要中断疗程几次就可以了。简单到每个人都做得到，而且大家也这么做了。用药假期大受欢迎，这是一次当之无愧的休息，使患者逃离严格的日程表和一把把的药片。急性、慢性、老老少少的患者都试了用药假期，有时候甚至没有告知医生。2001年，当时在柏林担任翻译的布朗，也进行了用药假期。他不知道该假期疗法的灵感正源自柏林病人，一个他后来共享的头衔。
1700648615
1700648616
问题是，用药假期其实并没有效果。事实上，它会造成伤害。伴随着用药假期而来的，是布朗血液里的指挥T细胞数量降至每微升250个，恰好在AIDS确诊标准的边缘。病毒的进程因人而异，在某些人体内只潜伏数天，而在其他人体内则会潜伏数周、数月，甚至数年。但病毒总是会回来。事实证明，即使病毒潜伏于体内，它也会静静地伤害身体。进行用药假期的患者经历高度的免疫活化作用，这时T细胞以及一些其他生不逢时、刚好遇到的细胞，被过度刺激，从而可能导致患者死亡。更糟的是，在某些患者体内，HIV病毒株对抗病毒药物产生了抗药性。这就如同你被细菌感染，却没有吃完抗生素，而你的体内将演化出对抗生素具有抗药性的细菌。进行用药假期的HIV患者体内，当病毒再度面临它先前遇到的抗病毒药物时，便占据优势。
1700648617
1700648618
在HIV研究领域，疗程中断是个具有高度分歧的议题。1999年的一次访谈中，国家过敏与感染疾病研究所所长福奇毫不犹豫地对中断的安全性提出了质疑：“该策略仍需要测试，停停走走的游戏可能导致产生抗药性，即使目前看起来野生毒株好像还在。”事实上，直到2000年年中，研究学者仍然在为疗程中断的优点和风险吵得沸沸扬扬。然后，一项研究改变了状况：2002年开展的SMART项目，征召了来自世界33个国家的患者。这是这类研究中规模最大的一次，在基于安全考虑而在2006年突然终止之前，此研究征召了5472名患者，当初的目标是招收6000名。SMART（“逆转录病毒疗法的策略性管理”的缩写）项目发现，接受疗程中断的HIV患者发展为AIDS患者的概率，比没有接受疗程中断的患者高出一倍。这种曾经被吹捧为能治愈HIV的新疗法，现在遇到了压垮它的最后一根稻草。
1700648619
1700648620
当沃克的新感染患者的疗程中断试验经历大起大落时，利西耶维兹和洛里正在进行一项基于让柏林病人好起来的另一个组成部分——羟基脲——的大规模临床试验。耶森当时已经离开了该团队，因为他反对加入d4T，一种他认为毒性过高，不能安全用在试验里的药物。
1700648621
1700648622
与沃克不同，利西耶维兹和洛里相信羟基脲在柏林病人的好转中扮演了关键角色。他们将成功押注在这种药物上，深信羟基脲能够瞄准HIV的病毒窝。因此，他们的临床试验忽略了哈恩经验里的其他面向，像是急性感染治疗以及疗程中断，而只着重在分析羟基脲的效力上。问题是，羟基脲在研究人员和患者间早已有污名。
1700648623
1700648624
百时美施贵宝赞助的另一项研究，并未解答这些怀疑的声音，虽然该研究出乎意料地使用与失败的ACTG 5025一样的剂量。等到洛里和利西耶维兹的研究结果在2005年发表时，羟基脲已成为禁忌字眼。这在当时尤其不幸，因为洛里和利西耶维兹的研究在制定羟基脲的安全用量方面，迈出了重要的一步。他们发现将剂量减半，从每日1200毫克减至每日600毫克，在降低毒性的同时，病毒削减和T细胞增加仍能维持相近的程度。可惜的是，他们的研究仍然疑难重重。服用了较高剂量羟基脲的受试者（与失败的ACTG 5025的状况完全相同）遭逢惨剧，其中有一名死于胰腺炎，与先前羟基脲研究中造成两人死亡的原因如出一辙。对许多阅读这篇论文的人而言，只有一行字最显眼：“本文描述的RIGHT 702研究结果证实，使用高剂量羟基脲（每日1200毫克）可能与致命性胰腺炎有关。”尽管其他一些小规模的临床试验仍然继续探究羟基脲对HIV的疗效，但没有一个试验能够改变羟基脲不安全的坏名声。在一个不愿发表负面结果的领域里，我们着实很难直捣羟基脲的问题核心。
1700648625
1700648626
利西耶维兹相信，这个问题比那些埋藏在早期临床试验中的安全议题更为严重。对于让新药上市的经济考虑，她依然感到沮丧。她认为，想提高像羟基脲这种药物的利润太困难了，因为这种老掉牙的旧药没有广告效益，因此也没有利润。利西耶维兹下了结论：“若没人能赚得到钱，即使是全世界最好的药也会失败。”虽然二人不再是朋友，但耶森同意她对于这种时机未到的药物的说法，只希望“这一切不只是为了钱”。
1700648627
1700648628
1700648629
1700648630
1700648632
柏林病人：艾滋病医疗史的转折 22 原理展示
1700648633
1700648634
对于挣扎着想要在HIV研究领域里树立名声的许特尔来说，参加逆转录病毒和机会性感染大会真是个艰难的旅程。虽然他的海报没有受到大量关注，但他建立了一些关键人脉，推着他往发表研究的路走去。他认识了史蒂夫·迪克斯，一位加州大学旧金山分校的内科医生和HIV研究人员，还有杰弗里·劳伦斯，他是威尔·康奈尔医学院艾滋病病毒研究实验室主任。劳伦斯谈论许特尔在会议上的海报时说道：“我认为这是自从发现病毒以来我听过的最令人振奋的事情。我不相信大家竟然没注意到这件事。”许特尔的研究深深吸引了迪克斯和劳伦斯，两人在该年下半年邀请他加入艾滋病研究基金会（amFAR）所资助的智库。
1700648635
1700648636
9月回到波士顿时，许特尔有了非常不同的经验。他不再站在拥挤会议厅的海报旁，默默被众人忽视。如今，他能够将自己的数据，呈现给领域内真正看得懂的HIV研究人员。智库讨论了CCR5、病毒窝、消灭策略，还有病毒潜伏。这在2008年还是一个新兴领域，此时新的数据从世界各地的实验室蜂拥而来。
1700648637
1700648638
智库里，在加州杜瓦特的希望之城国家医疗中心担任研究员的约翰·扎亚提供了数据。扎亚针对少数和布朗一样患有同种癌症（也就是急性骨髓性白血病，又称AML）的患者，制定了一项高风险策略。扎亚想要用一种基因疗法对抗HIV，并且正在尝试至少三种打倒CCR5基因（HIV进入人类T细胞所依靠的基因）的方法。第一种方法建立于将近20年前，利西耶维兹在加洛实验室时所做的研究。扎亚运用HIV的RNA片段（称为短发夹RNA），它能在病毒于细胞内自我复制时捆住病毒，使病毒无法自我复制。他的基因疗法还包含了一种称为TAR诱饵的诱饵分子，它会在HIV试图将自己安插进人类DNA时，让病毒误将自己与诱饵结合。扎亚这项野心勃勃计划的最后一种方法是利用一种核酶，核酶是一种具有特殊构造的RNA分子，作用与酶相似。这种核酶能将CCR5与细胞结合，重新排列基因的原子，使它们躲过HIV的魔掌。
1700648639
1700648640
他施加这三种极不相同的基因疗法的方式，是直接利用HIV本身，或说是将HIV精心设计成无害的病毒变体。大部分基因疗法的运作方式，是病毒将遗传物质带入人体内并使其循环。这听起来可能挺吓人，但我们有办法制造本身无害的病毒，而且如果病毒携带正确的基因，有可能大有助益。
1700648641
1700648642
扎亚在一群与布朗一样，同时患有AML和HIV的病人身上，进行这项高度实验性的基因疗法。这些患者是他研究的理想对象，因为他们必须经历危险的预处理方案，好让他们能够接受造血干细胞移植。跟这个比较起来，加入基因疗法不算什么。这群患者非常适合用来检验基因疗法的另外一个原因是，这是一群高死亡率患者，因此他们极可能愿意冒较大的风险。就如20世纪80年代末HIV患者极度渴望任何临床试验一般，如今，携带HIV的AML患者死亡率很高，因此迫切地需要新疗法介入。同样的，医生和研究人员也在保护患者安全与给他们生存机会之间拉扯。
1700648643
1700648644
当扎亚听闻许特尔患者的状况，大吃一惊。这证明了他的疗法可能确实有效。虽然他们的方法天差地别，瞄准的目标却是一样的：拿下CCR5，再击败HIV。扎亚知道，像许特尔所描述的这种病人的存在正是一种“原理展示”，表示HIV基因疗法领域必须认真地看待他的研究。
1700648645
1700648646
耶森若是没有那些重量级的HIV研究人员复审和支持他的数据，就不可能发表他关于柏林病人的文章。同理，若缺少在HIV研究领域的主将的帮助，许特尔的研究也不可能发表。位居名单首位的是鲍勃·西里西亚诺，就是那位使用他的高敏感HIV检测，来测量第一位柏林病人静止T细胞中病毒量的研究人员。现在，他将自己纯熟的技术转移到许特尔的患者身上。又一次，装着细胞和血浆的瓶瓶罐罐，就这样从柏林的一位患者身上，运送到世界各个角落。
1700648647
1700648648
在智库里，许特尔还认识了马克·朔夫斯，他是一名得过普利策奖的记者。朔夫斯是一名记者，不是科学家。就这点来看，许特尔的论文最后能发表出来还有赖朔夫斯的大力相助，是一件非常让人讶异的事情。1998年，也就是10年前，朔夫斯替《纽约时报杂志》访问过耶森、沃克，以及其他几位研究过第一位柏林病人的重要科学家，他也采访过哈恩：这是哈恩仅有的两次访问中的第一次。在紧接而来的关于第一位柏林病人的媒体风暴中，朔夫斯扮演着重要角色。现在，他正与许特尔交谈着，正准备揭晓第二位柏林病人的故事。2008年11月，朔夫斯为《华尔街日报》写了一篇名为《一位医生、一个突变，与一种可能治愈艾滋病的疗法》的报道。当许特尔读完文章（里面还出现了他的照片），他忧虑了起来。像之前的耶森一样，他讨厌看到“治愈”这个字眼出现在标题上。他同时担心自己已经跨越了界限：将研究发表于学术期刊之前就先向媒体公开，在科学界可是大忌。那些抗拒不了媒体目光诱惑的人，通常要付出遭重要期刊拒于门外的代价。许特尔依旧希望可以在《新英格兰医学期刊》上发表他的研究，他是否破坏了自己的机会？
1700648649
1700648650
数据不断地从许特尔的新合作伙伴那儿涌入。西里西亚诺没能找到任何病毒的踪迹，他的其他同事也没找到。判定结果相当一致：布朗被功能性治愈了。当许特尔告诉布朗这件事时，他没什么反应，反而只问：“那癌症呢？”对布朗来说，HIV被治愈无关紧要。
1700648651
1700648652
许特尔依据他在智库里学到的以及新伙伴的协助，修订了他的论文，但论文里的数据没有变动。许特尔再度向《新英格兰医学期刊》提交了他的论文。谢天谢地，这一次有了新的编辑和评审。他费力地读过30页的评论，这是一个崭新又快把他压垮的过程。评审对他的每个数据都吹毛求疵，甚至有时候他们看来是故意要误解他。虽然很受折磨，但许特尔一一回应了所有的评论。
1700648653
1700648654
马克·朔夫斯写的文章有着与预期完全相反的效果。这篇文章没让许特尔的行为看起来像是自我膨胀，反而让许特尔在这份权威期刊眼里有了正当性。他的文章被接受了，并且在2009年2月12日发表。这篇名为《借由干细胞移植CCR5 Delta32/Delta32长期控制HIV》的文章是个引人注目的成就。在HIV研究领域内窃窃私语传了将近一年的柏林病人案例终于白纸黑字发表了。
1700648655
1700648656
许特尔的论文开头是这样写的：“一位刚被确诊罹患急性骨髓性白血病（FAB M4亚型，有正常细胞遗传特征）的40岁白人男性，出现在我们医院里。”在这段临床描述背后的是一个恐慌的男人。布朗在论文发表和随之而来的知名度之后，不相信他被治愈了。他担心自己的身份被公之于世。想到他的“治愈”受到瞩目，病毒却又有可能回来，他就感到厌恶。布朗没有被检测出HIV仅仅两年，非常艰难的两年。身为一位沉默、含蓄的人，布朗无法想象要舍弃他原本匿名的身份。
1700648657
1700648658
1700648659
1700648660
[
上一页 ]
[ :1.700648611e+09 ]
[
下一页 ]